泰勒·P·塞利（Taylor P. Saley）、娜塔莉·维拉弗兰科（Natalie Villafranco）、梅根·格里菲斯（Megan Griffiths）、卡拉·N·戈斯（Kara N. Goss）
美国德克萨斯大学奥斯汀分校戴尔医学院（Dell Medical School），地址：1501 Red River St., G9600, Austin, TX 78712
**摘要**
支气管肺发育不良（Bronchopulmonary Dysplasia, BPD）是早产的常见并发症，常伴随肺动脉高压（BPD-PH）的发生。BPD-PH是一种多因素疾病，其血流动力学表现多样，通常表现为肺血管网络发育不全及微血管功能异常，导致婴儿期较高的发病率和死亡率。新生儿护理的进步提高了早产儿的存活率。在存活者中，随着呼吸支持和身体成长的改善，BPD-PH有缓解的趋势，这突显了早期识别和干预以优化血管生长潜力的重要性。然而，随着这些患者年龄的增长，“缓解”这一概念受到了质疑。越来越多的证据表明，从儿童期到成年早期，早产儿仍可能存在亚临床或复发性肺动脉高压，说明他们的血管系统终生都处于风险之中。
肺血管的自然演变过程包括发育、生长和老化。每个阶段都带来独特的机会和潜在的损害，这些因素会影响BPD-PH的严重程度和进展。本文综述了BPD-PH患者从出生到终身的护理措施，重点关注减少其终生暴露于肺动脉高压的风险的时机。
**引言**
支气管肺发育不良（BPD）是早产的常见并发症，其特征为肺泡结构简化、慢性炎症和微血管功能异常[11][12][13]。临床上，BPD定义为出生胎龄小于32周的婴儿在36周产后仍需持续吸氧；随着胎龄的降低，重度BPD的发病率上升[14][15][16]。肺血管发育受损和持续的内皮损伤使这些婴儿面临肺动脉高压（BPD-PH）的风险。低出生体重、胎龄较小以及BPD严重程度越高，BPD-PH的发病率越高，其中重度BPD患者的发病率可高达40–50%，并导致显著的发病率和死亡率[1][2][3][4]。BPD-PH是多因素引起的，从血流动力学角度可分为：前毛细血管性BPD-PH（由于肺血管阻力增加）、流量依赖性BPD-PH（由于肺血流量增加）或后毛细血管性BPD-PH（由于肺毛细血管楔压升高）。虽然超声心动图常用于诊断，但右心导管插入术仍是区分不同血流动力学类型的金标准。
传统上认为BPD-PH的结局要么是死亡，要么是缓解，研究表明，在适当的呼吸支持和身体生长下，BPD-PH往往会得到改善[5][6]。儿科肺动脉高压网络（Pediatric Pulmonary Hypertension Network, PPHNet）的注册数据显示，320名BPD-PH患者（平均胎龄25.8±2.0周）的5年随访结果显示，8%的患者死亡，70%的患者在5岁时不再需要特定治疗[7]。然而，超声心动图显示的缓解并不保证青少年及成年早期不会出现亚临床疾病。最新研究表明，部分早产儿可能存在持续的肺动脉高压或复发性肺动脉高压风险，以及右心室功能障碍[8][9][10]。要全面理解BPD-PH的长期影响，需将其置于肺血管发育、生长和老化的整体背景下考虑。促进早期生长有助于改善整体肺血管化，从而减少终生患肺动脉高压的风险，这对BPD-PH患者而言是一个重要的机会。
**正常肺发育过程**
肺的正常发育始于胎儿早期：第一孕期，大呼吸道及相关肺血管开始形成；第二孕期，呼吸树逐渐分支形成肺泡管和肺泡囊，同时形成双层毛细血管网络[17]；第三孕期，肺泡最终成熟，毛细血管层转变为单层结构，并持续到幼儿期[18][19]。早产会中断这一正常发育过程，导致血管密度降低、血管阻力增加、肌化增强及血管反应性改变[11][20][21][22]。
早产本身往往还会受到产前因素的影响。一项针对56名重度BPD婴儿的研究发现，胎盘组织病理学异常（提示母体血管灌注不足）使BPD-PH的风险增加2.75倍（95%置信区间1.56–4.85）[23]。多项研究证实胎盘病变与BPD-PH有关[24]。这些胎盘血管变化通常早于母亲出现高血压或先兆子痫的症状。早产儿还常伴有羊水过少、胎膜早破（PPROM）和绒毛膜羊膜炎[25]。心肌也受产前因素和早产的影响，研究发现妊娠期高血压疾病与新生儿心肌变化、右心室质量增加及左心室应变降低有关[26][27]。胎儿生长受限的儿童常表现为心室体积较小且松弛能力受损，这对BPD-PH的长期影响尚需进一步研究[28]。新生儿的心肌功能与胎龄相关[29][30]；出生胎龄小于28周的婴儿心肌功能明显较差，而出生28–35周的婴儿则有明显改善[29]。超声心动图显示，出生胎龄小于30周的婴儿左心室舒张功能受损，表明这些早产儿存在持续的血流动力学异常[31]。
早产后，BPD是导致肺动脉高压的最大风险因素之一。因此，新生儿护理应重点预防BPD的发生，并进行适当的肺动脉高压筛查。虽然本文不涉及BPD的全面综述，但近期已有相关研究发表[32][33][34]。结构化的干预措施（如早期持续的呼吸支持、营养支持、发育促进和感染预防）显著降低了BPD的发生率[35][36]。InSurE（插管、表面活性剂使用、拔管）结合早期气泡持续正压通气（bubble CPAP）的试验表明，可减少机械通气需求并降低BPD发生率[37][38]。共同的风险因素（如胎龄、体重、感染、机械通气和分流病变）强调了预防BPD及持续监测和管理BPD-PH的重要性[39][40]。高风险早产儿应接受超声心动图筛查。2015年美国心脏协会（AHA）和美国胸科学会（ATS）联合建议对所有确诊BPD的婴儿进行超声心动图检查[41]。研究表明，许多早产儿在出生后一周内就已有肺动脉高压的超声证据[42]。Mourani等人发现，出生体重500–1250克的早产儿中有42%在出生第7天就出现肺动脉高压[42]。这一现象表明新生儿存在适应不良，可能暗示潜在的肺血管疾病[42][43][44]。早期肺动脉高压是日后BPD严重程度增加和“晚期肺动脉高压”（36周产后）的风险因素[42]。这种对BPD与肺血管疾病相互作用的不断认识，以及BPD-PH对发病率和死亡率的重大影响，促使了更广泛的筛查建议（见表1）[45][46]。
**诊断方法**
右心导管插入术仍是诊断肺动脉高压的金标准，定义为出生3个月以上的婴儿平均肺动脉压（mPAP）≥20 mmHg[43][47]。但由于早产儿年龄较大且存在肺动脉高压风险，该方法的适用性有限[48][49]。因此，超声心动图仍是评估BPD-PH的主要工具，但由于BPD-PH的血流动力学表现多样，超声心动图诊断难度较大（见表2[43]。一项针对104名出生胎龄小于30周或体重小于1000克的婴儿的研究显示，出生后10天内55%存在肺动脉高压，其中不同亚组的表现各异：动脉导管未闭（PDA）伴血流异常（21%）、PVR升高（61%）或PVR升高原因不明（18%）。
**治疗策略**
确诊BPD-PH后，首要治疗是优化呼吸支持以促进肺和血管生长。目标包括维持血氧饱和度在92–95%以上，以减轻缺氧引起的血管收缩、减少酸中毒并促进肺组织扩张[32][46]。对于重度BPD患者，可采用高潮气量、低频率的通气策略来促进肺组织和血管的发育[51]。一项随机对照试验表明，早期添加气泡CPAP可显著提高6个月时的功能残余容量和扩散能力[52]。这些研究表明，早期肺具有巨大的生长潜力；尽管尚不确定这些策略是否能改善长期肺和肺血管健康，但这一关键发育期可能是改善长期结局的窗口。
系统地识别和减轻对发育中的肺泡-毛细血管网络的损害对于优化BPD-PH的护理和长期预后至关重要（见表3）。一项单中心研究发现，65.5%的BPD-PH患者（无复杂先天性心脏病）伴有心血管异常，如动脉导管未闭（PDA）、房间隔缺损（ASD）、肺静脉狭窄（PVS）或主动脉-肺动脉侧支[2]。左向右分流会增加肺血流量，可能导致肺血管床逐渐重塑。多项研究表明，分流病变与BPD-PH有关，提示过多的血流可能影响BPD-PH的发展[53][54][55]。即使PDA在血流动力学上不显著，也会对早产儿的肺功能造成长期影响[56]。分流闭合的时机和指征仍存在争议。
通过高营养密度、限制热量的喂养来满足早产儿较高的代谢需求，对长期肺功能至关重要[32]。一项单中心研究发现，出生胎龄小于32周、体重小于1500克的早产儿（无论是否患有BPD），在接受积极早期营养和鼻导管CPAP治疗后，8岁时的FEV1、FVC、下呼吸道感染及再住院率与足月儿无差异[57]。摄入富含蛋白质的饮食的早产儿在学校年龄时肺顺应性也有所改善[58]。虽然肠内喂养更可取，但呼吸消化并发症（如反流、吸入和气管支气管软化）会增加肺血管负担。感染和炎症也会损害肺血管的发育。动物模型显示，败血症会干扰肺泡和血管的发育，尤其是在36周胎龄之前的囊泡形成阶段[59]。这些发现有助于解释绒毛膜羊膜炎、坏死性小肠结肠炎和败血症与BPD-PH的关联，提示需采取主动预防措施（如免疫接种、感染预防和积极治疗并发症），以优化这一关键时期的血管生长潜力[54][60]。
**药物治疗**
当即使优化了基础肺病和并发症，前毛细血管性BPD-PH的症状仍持续存在时，应考虑药物治疗。这些婴儿需由多学科团队密切监测，定期评估并发症并指导治疗[41][45]。尽管早期婴儿死亡率较高，但至少存活6个月的婴儿中，许多患者的症状有所改善或完全缓解[61][62]。一项针对36周产后确诊的BPD-PH患者的随访研究发现，40周时仍有61%的患者存在肺动脉高压，6个月时为43%，1岁时为30%。其中75%的患者仅通过支持性和呼吸支持就实现了肺动脉高压的缓解，表明优化肺生长是有效的治疗方法[63]。其他人报告称，患有BPD-PH（支气管肺动脉高压）的婴儿，中位妊娠期为25周（IQR：24, 26周），在接受专门的多学科治疗后，到3岁时病情完全缓解，中位出生后月龄（PMA）为43.5周（IQR：34.7, 55.8周）[64]。在该研究中，只有8%的患儿接受了肺血管扩张剂治疗，但这些治疗后来被停止了[64]。在BPD协作组进行的一项初步研究中，共有1747名极早产儿患有中度至重度BPD，其中只有5%的患儿在出院时需要使用肺血管扩张剂[65]。这些研究进一步强调了专门团队提供全面护理和优化血管生长能力的重要性。
PPHNet登记系统帮助我们扩展了对血流动力学表型和结果的认识，描述了320名在北美各地专门PH中心接受治疗的极早产儿（出生后月龄25.8±2.0周）的BPD-PH病例[7]。其中22%的患儿在诊断后1个月内接受了心脏导管检查，结果显示为毛细血管前PH：平均肺动脉压（PAP）为39.6 ± 12.5毫米汞柱（mmHg），肺血管阻力（PVRi）为7.18 ± 4.29 WU[7]。有趣的是，不同严重程度的BPD在血流动力学参数、死亡率以及药物治疗持续时间方面没有显著差异[7]。重度BPD患儿死亡率较高，且更常出现肺血管收缩（PVS）、围手术期事件、急性呼吸衰竭和右心室衰竭[7]。PH诊断的中位年龄为5个月（IQR：3.3, 8.6个月），但仍有18%的患儿在12个月后才被确诊[7]。然而，这些研究很少包括连续性的右心导管检查，因此关于BPD-PH是否能够真正长期缓解的问题仍然没有答案。最近的研究强调应将早产和BPD视为一种终生的“高风险”肺血管疾病。图1概述了这些患儿在早期可能出现的潜在结果。
患有BPD-PH的早产儿的心肺轨迹在很大程度上取决于其正常生长模式的持续恢复。这一生长阶段的特点是气道、远端肺实质和肺血管的扩张以及心脏收缩力的改善[66, 67]。Yammine等人观察到，在学龄期（9.5岁，出生后月龄7.2–12.8个月）的早产儿（出生后月龄28.7–34.7周）中，气道和肺实质的生长不成比例，这导致了后期肺功能异常和疾病[67]。多变量分析显示，妊娠年龄是这一现象的最强预测因素，与“气道-实质不匹配”（dysanapsis）一致[68]。气道-实质不匹配对肺血管和心脏的影响尚不清楚。
纵向研究一致显示，曾经患有BPD的早产儿在成年后的肺功能较低。出生时妊娠期小于28周或出生体重小于1000克的患儿，其一秒用力呼气容积（FEV1）显著低于足月对照组，这种状况在儿童期到成年早期都持续存在[69]。EPICURE研究也表明，出生时妊娠期小于25周的患儿中有56%在11岁时就已经存在肺功能受损，即使他们没有出现症状[70]。这些研究包括了出生在前表面活性剂时代的患儿，但新的研究表明，大约四分之一的BPD-PH患儿需要长期随访[71]。BPD患儿的气流受限通常是由于不可逆的气道结构改变和中性粒细胞炎症所致，这与哮喘不同[72, 73, 74]。此外，气体交换受损、气体滞留、通气模式改变以及心脏每搏输出量受限等因素可能导致其运动能力下降和运动时呼吸困难加剧[75]。
临床医生可以识别并管理患有BPD的儿童患者的持续性肺疾病，但肺血管疾病往往被忽视。大多数BPD-PH患儿在儿童期肺高压症状有所改善，可以停止使用肺血管扩张剂，但越来越多的证据表明，即使肺功能有所恢复，肺血管状况也可能仍然不佳[62, 63]。瑞典和北美的登记系统记录了大量在1至3岁期间被诊断为PH的曾经患有BPD的早产儿[7, 76]。除了那些通过超声心动图符合诊断标准的患儿外，还有一部分患儿的肺动脉压力升高，但超声心动图未能检测出来。在一项针对极早产儿（妊娠期小于28周）的纵向研究中，这些患儿在出生后40周通过超声心动图被诊断为BPD-PH[77]。尽管超声心动图结果恢复正常，但在25个月时进行的心脏导管检查显示50%的患儿仍有轻度肺高压（mPAP 21–24 mmHg，IQR：19–32 mmHg）[77]。在那些不符合PH血流动力学标准的患儿中，80%的患儿仍有较高的mPAP（18–20 mmHg）[77]。PVR升高与胸部CT显示的严重肺气肿和血管发育不良有关，这突显了肺泡和血管共同生长及其对中长期结果的关键影响[10]。
最近的研究表明，高达40%的早产青少年和成人存在亚临床肺高压，mPAP通常在20–30 mmHg之间[8, 9]。肺动脉压的轻微升高难以通过非侵入性检查发现。专门的心脏超声研究显示，有BPD病史的儿童三尖瓣反流速度较高，右心室应变持续异常[8, 78]。一些患儿可能在没有明显肺动脉高压的情况下表现出轻度右心室功能障碍，临床前数据表明早期氧化应激和线粒体损伤可能导致长期的心脏功能障碍[79, 80, 81, 82]。血管密度降低和微血管功能改变可能使这些患儿难以应对运动负荷，因此正式的运动测试和应激超声心动图可能有助于揭示这种疾病[83]。
计算建模和一组儿科PH患者（group 1）的血流动力学数据[84]揭示了亚临床PH的“灰色地带”。具体来说，直到超过70%的肺血管丧失后，PVR和mPAP的变化才变得明显，之后病情会迅速进展[84]。尽管这些技术尚未应用于早产儿和BPD-PH患儿，但它们可以帮助对血管储备较低的人群进行风险分层。
目前尚无针对有BPD-PH病史的患儿进行长期PH筛查的指南，但这些研究强调了早产儿血管的持续风险和脆弱性。临床医生应对所有早产儿保持警惕，无论他们是否曾经患有BPD-PH，都应高度怀疑其是否存在PH。与婴儿一样，需要继续管理和减轻额外的影响因素，如生长、免疫接种、环境暴露和感染（表3）。详细的睡眠史也很重要，因为患有BPD的儿童面临较高的阻塞性睡眠呼吸暂停风险，这会导致缺氧性血管收缩和长期血管重塑[85, 86]。
随着这些患儿逐渐进入成年期，成人医生越来越可能遇到曾经患有BPD的患儿。这些患儿的症状从亚临床疾病到明显的中度至重度PH不等。出现PH症状的患儿可能是由于婴儿期疾病的持续存在、肺血管损伤的二次发作，或是成年后合并症的出现所致。目前，大多数成年BPD患者并非在婴儿期就被诊断出PH。这些患者在出生时可能没有接受新生儿超声心动图检查，部分原因是当时对BPD-PH的认识不足，监测标准也不统一。鉴于BPD-PH患儿的较高死亡率，现在达到成年的患者可能病情较轻。他们在几乎没有专门针对PH的疗法的时代成长起来。然而，据估计，多达40%的成年患者仍患有轻度或亚临床PH。
尽管患有严重PH的成年患者并不常见，但随着生存率的提高和治疗方法的改进，预计会有更多患者从儿科护理转为成人护理。这些患者可能存在显著的潜在肺疾病，导致血管结构改变[17]。由于肺泡和毛细血管的发育受损，使用血管扩张剂后通气-灌注（V/Q）失衡的情况较为罕见。这与成人中的其他类型的PH（如COPD）不同，在成人中，气道或血管可以独立受损，而非选择性的肺血管扩张可能不会显著改善V/Q失衡。成人医生需要认识到，早产儿的肺血管在整个生命周期内都处于“高风险”状态。BPD-PH和其他发育性肺疾病是潜在的病因，但随着年龄的增长，还会出现其他并发症，如烟草或非法药物暴露、收缩性或舒张性心力衰竭、睡眠呼吸暂停、肺血栓栓塞等（表3）。然而，由于微血管发育和生长早期受损，这些情况可能导致更严重的PH，需要同时治疗这些并发症和PH本身。
关于年龄和肺血管内皮衰老的影响，还有很多需要了解的地方，因为最年长的患者才刚刚进入中年。目前对于早产后的过早衰老现象越来越关注，特别是在妊娠期较短的男性中，他们的端粒较短，“表观遗传时钟”的DNA甲基化加速[87, 88]。这促使人们研究针对衰老的治疗方法，未来可能在这些患者中找到新的应用。在此之前，早期检测和干预仍然是主要手段[89, 90]。
**结论**
BPD-PH仍然是早产儿发病率和死亡率的重要原因。然而，通过早期发现和多学科治疗，这些患儿现在能够活到成年。这些幸存者面临着由发育异常和早期肺损伤引起的长期呼吸和心血管挑战。虽然肺及相关血管在儿童期和青少年期仍有生长和恢复的能力，但这并非普遍现象，也不完全。未来需要进一步研究，以确定哪些早期干预措施最能有效促进气道和肺血管的生长。鉴于当前成像技术的局限性，研究血管生长和密度的方法有助于更好地对未来肺血管发育进行风险分层，从而降低肺动脉高压的发生率。即使在最低妊娠期的早产儿中，存活率也在不断提高。
**利益冲突声明**
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
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