血脑屏障或血-视网膜屏障（BBB/BRB）的破坏是中枢神经系统（CNS）神经退行性疾病中的常见现象。尽管现有诸多综述聚焦于脑内BBB破坏与神经元变性之间的联系，但目前尚缺乏对视网膜变性中BRB完整性进行类似分析的系统性总结。与BBB相似，内层BRB由包裹于神经血管单元（NVU）中的视网膜血管构成。视网膜NVU与BRB不仅在视网膜特异性神经退行性疾病中受累，例如糖尿病视网膜病变和视网膜色素变性等，也在主要累及脑组织的神经退行性疾病中发生改变，例如阿尔茨海默病和帕金森病等。本综述讨论这些疾病中血管异常（包括BRB破坏）与视网膜神经退行性变之间的关联，以强调BRB完整性在神经元稳态与健康维持中的关键作用。
Introduction
文章首先指出，中枢神经系统（CNS）神经元对微环境变化极为敏感，视网膜与脑等组织中的复杂神经网络需要高度受控的内环境以及与体循环之间的有效分隔。在此背景下，血脑屏障（BBB）与血-视网膜屏障（BRB）构成维持神经组织稳态的核心屏障系统。本文聚焦于内层BRB，其结构上与BBB高度同源，主要由三部分特征构成：其一，血管内皮细胞（ECs）之间的紧密连接（TJ）形成细胞旁屏障，阻止分子在细胞间隙中自由通透；其二，成熟内皮细胞中胞饮小窝（caveolae）相关囊泡数量显著减少，从而限制跨细胞通透性；其三，内皮细胞表达多种特化转运蛋白，以支持营养物质和代谢物的双向选择性运输。
随后，文章从神经血管单元（NVU）的角度阐释BRB的功能基础。NVU由内皮细胞、血管基底膜（BM）、周细胞、血管平滑肌细胞、星形胶质细胞、Müller胶质细胞、神经元及小胶质细胞等共同构成。该结构不仅保障高代谢需求神经组织获得充足能量底物，同时也通过多层屏障和特异性转运系统限制毒素、病原体及不需要分子的进入，并促进代谢废物清除。文中进一步指出，神经退行性疾病中BBB/BRB破坏常与神经元丢失并存，而且神经元与血管之间并非单向依赖关系：既可由神经退行性变继发诱导血管屏障异常，也可由血管退变反过来损害神经元功能，形成病理性负反馈环路。基于此，作者提出，有必要系统梳理视网膜神经退行性疾病中血管病理尤其是BRB破坏的作用。
Neurons regulate CNS vascular barrier integrity
本节围绕神经元对CNS血管屏障完整性的调控作用展开，强调BRB/BBB的建立与维持均受到神经元信号的深刻影响。发育过程中，BRB成熟与视网膜血管生成同步发生：血管生成前沿的尖端细胞和柄细胞尚不具备成熟BRB特征，而较成熟区域则逐渐形成完整的屏障结构。文章指出，神经元尤其是其代谢需求早已被证实参与调节视网膜血管生成，而其在BRB成熟中的决定性作用则是近年的重要进展。
在发育期视网膜中，胆碱能和谷氨酸能神经活动的改变可通过调控Norrin及/或VEGF-A表达，影响层特异性血管生成以及细胞旁BRB成熟。相比之下，成熟视网膜中神经元如何维持BRB完整性，目前仍缺乏充分研究。作者借助脑组织中的研究说明这一概念：在成年脑内，谷氨酸能神经元活动变化可显著改变内皮连接和转运相关基因表达。采用化学遗传学DREADD激活谷氨酸能神经元时，内皮黏附连接相关基因表达上调，而多种外排转运体表达下调；相反，当神经元被沉默时，紧密连接蛋白如Cldn5和Tjp1，以及跨细胞运输相关分子Mfsd2a和Cav1表达下降，同时外排转运体表达升高。文中还提及，外排转运系统功能障碍与阿尔茨海默病（AD）脑内淀粉样β（Aβ）蓄积相关，且感觉、电刺激和行为刺激可通过依赖LRP1的机制增强胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）跨BBB运输。尽管类似机制在成年视网膜尚未被细致验证，但作者认为视网膜中很可能存在相似的神经活动依赖性BRB调控机制，这也与多种神经退行性疾病中视网膜神经血管耦联异常的现象相一致。
此外，本节还强调神经元可通过胶质细胞间接调控屏障完整性。由于星形胶质细胞和Müller胶质细胞参与维持BBB/BRB性质，神经元通过影响其发育和功能，也可能进一步塑造血管屏障状态。文章据此指出，神经元对BBB/BRB完整性的控制具有重要临床相关性。
The BRB and NVU: in health and disease
本节系统概述健康与疾病状态下BRB及NVU的结构与功能。文章指出，内层BRB遍布三层视网膜血管丛，其核心屏障性质依赖于内皮细胞间由claudin-5（Cldn5）、occludin（Ocln）和ZO-1（Tjp1）等组成的紧密连接，以及成熟内皮细胞内大幅减少的胞饮小窝介导跨细胞转运。为了弥补这种高阻隔状态，CNS内皮细胞表达多类专门化转运系统，包括葡萄糖转运蛋白GLUT1、离子转运体、受体介导转运系统以及caveolae相关转运途径；与此同时，P-glycoprotein（P-gp）、溶质载体（SLC）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）等主动外排系统协同工作，以清除不需要的底物。
围绕内皮细胞分布的NVU细胞组分被认为是维持屏障稳定性和动态调控的关键。周细胞对细胞旁和跨细胞BRB发育成熟均至关重要。发育阶段周细胞缺失可严重损害BRB成熟，而成年小鼠中单纯周细胞耗竭虽不必然独立破坏BRB，却可使视网膜内皮细胞对VEGF-A诱导的屏障渗漏更加敏感。胶质来源信号同样参与屏障维持，星形胶质细胞和Müller胶质细胞的终足包裹血管，并通过极化水通道蛋白等机制调节通透性，这些过程在多种神经血管疾病中均出现异常。
在疾病层面，作者指出糖尿病视网膜病变（DR）是BRB与NVU损伤的典型例证，其特征包括周细胞丢失、基底膜增厚和BRB渗漏。值得注意的是，DR中的神经退行性变也是早期病理事件，且可能与微血管异常具有机制联系。除反应性胶质增生外，异常神经活动和神经元死亡可先于明显血管缺陷出现。由此，作者强调应进一步明确神经元信号如何调控发育期BRB成熟，以及这些通路在疾病中如何失调。
Neuronal and glial regulation of signaling pathways driving BRB maturation
本节聚焦驱动BRB成熟与维持的关键信号通路，并强调神经元与胶质细胞是相关配体的重要来源。作者将这些信号概括为促屏障生成、抗屏障生成以及情境依赖性双向调节三类。
首先，VEGF-A被描述为经典的通透性增强因子。传统观点认为，视网膜中VEGF-A主要由星形胶质细胞和Müller胶质细胞分泌，分别引导浅层和深层血管丛发育；此外，星形胶质细胞还能通过细胞外基质重塑对VEGF-A活性进行空间限制。近年来单细胞RNA测序研究显示，视网膜神经元如神经节细胞、无长突细胞、双极细胞和光感受器也可表达VEGF-A。VEGF-A在与BRB破坏相关的DR中上调，但在视网膜色素变性（RP）患者房水中却下降，尽管RP同样存在明确的BRB渗漏。这提示VEGF-A在BRB调控中的作用具有疾病特异性和情境依赖性，且尚有其他机制参与其中。
其次，经典Wnt信号通路被视为调控BRB成熟和维持最关键、研究最充分的通路之一。该通路不仅促进视网膜血管生成，也直接促进BRB成熟。与大脑皮层主要依赖Wnt7a/b不同，视网膜中Norrin是占主导地位的经典Wnt配体。Norrin、其受体Fz4或共激活因子Tspan12的遗传缺失均会导致严重的BRB成熟失败。虽然Müller胶质细胞被认为是Norrin的主要来源，但其mRNA也可在神经节细胞层（GCL）、内核层（INL）、星形胶质细胞、水平细胞及部分无长突细胞中检测到。文中还指出，糖尿病视网膜中Lrp5/6和β-catenin表达增加，提示经典Wnt信号上调；在RP模型rd10中，上调该通路则具有抗炎和神经保护作用。
再次，骨形态发生蛋白（BMP）及转化生长因子-β（TGF-β）信号也参与BRB屏障形成。内皮细胞中删除ALK1可加重糖尿病视网膜BRB渗漏，而腺病毒递送BMP9可恢复BRB完整性；相反，BMP4则可破坏紧密连接并增加血管通透性。星形胶质细胞来源TGF-β可促进BRB屏障形成，Müller胶质细胞和小胶质细胞也可作为其来源。然而，TGF-β也可能诱导视网膜内皮细胞发生内皮-间充质转化（EndoMT），从而与BRB功能障碍相联系，进一步体现其情境依赖性。
Regulation of the BRB by neuronal activity in health and disease
本节重点分析神经活动对BRB的调节，并区分发育期与疾病期两种情境。作者指出，小鼠视网膜发育过程中存在阶段性神经活动模式，且其对血管生成和BRB成熟具有关键作用。出生后P0-P10阶段，由星爆型无长突细胞传播的自发性胆碱能波主导神经活动。药理学阻断该活动会延迟深层血管丛生成及整体BRB成熟，其中血管密度下降可被外源VEGF-A挽救，但BRB完整性不能；相反，激活Norrin/β-catenin通路可恢复BRB完整性，提示血管生成与屏障成熟受部分独立机制调控。另一方面，烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）β2亚基遗传缺失虽同样抑制胆碱能活动，却导致细胞旁BRB提前成熟，说明胆碱能调控机制高度复杂。
约在P10后，胆碱能波减弱，双极细胞启动自发性谷氨酸能活动；与此同时，光感受器自P9左右开始感光，且其神经递质传递亦为谷氨酸能。因此，谷氨酸成为出生后小鼠视网膜的主要兴奋性递质。文中指出，光感受器和双极细胞中的囊泡型谷氨酸转运体1（vGluT1）对于谷氨酸传递至关重要。vGluT1缺失可消除谷氨酸能传递，并延迟深层血管丛生成和细胞旁BRB成熟；相反，杆细胞过量释放谷氨酸则促进这些过程。值得注意的是，这些血管效应并不伴随神经元代谢需求或VEGF-A表达的明显改变，而是依赖来源于Müller胶质细胞和INL神经元的Norrin介导活动依赖性血管反应，凸显Norrin/β-catenin通路在视网膜神经血管成熟中的中心地位。
在疾病状态下，异常神经活动同样是多种伴发血管病理的视网膜疾病共同特征。DR中，光感受器对光反应受损可早于包括BRB渗漏在内的可检测血管异常；RP中，异常神经活动和血管缺陷也可早于明显突触紊乱与光感受器死亡出现。尽管这些结果提示神经活动失调可能主动驱动成年病变视网膜中的BRB病理，但作者同时指出，目前尚缺乏决定性的机制性和因果性证据。
Role of blood vessels in neurodegenerative diseases
本节从疾病分类角度综述血管异常与BRB/BBB破坏在神经退行性疾病中的作用，并强调BRB渗漏可通过诱发炎症级联反应加重神经退行性变。文章特别指出，应区分诸如异常神经活动等早期病理事件与神经元死亡等晚期结局；发育研究提示异常神经活动可先导BRB渗漏，而后者进一步诱导神经炎症并推动神经元变性。
在阿尔茨海默病（AD）部分，作者指出Aβ与Tau蛋白沉积直接损伤NVU，并通过脑淀粉样血管病（CAA）削弱血管完整性，继而放大炎症和神经退行性变。视网膜中虽存在争议，但已有研究发现Aβ、Tau及其他AD相关蛋白可沉积于视网膜血管壁及神经层；同时，AD患者视网膜变薄、神经元减少，并伴有血管狭窄、迂曲度增加、周细胞凋亡和PDGFR-β表达下降，均支持BRB受损。作者认为，AD视网膜与脑中可能存在重叠的神经血管分子机制，且内层BRB可能较外层BRB更易受累。
在帕金森病（PD）部分，文章指出，α-synuclein聚集除导致多巴胺能神经元丢失外，也改变其活动与兴奋性。脑内可见BBB破坏、无内皮“线样血管”、血管密度下降及紧密连接蛋白减少，但这些改变多见于疾病晚期，提示血管异常多为继发性。炎症被认为是关键中介，涉及小胶质细胞、星形胶质细胞和周细胞。视网膜中，PD常伴有视网膜变薄、神经元减少和灌注下降，α-synuclein沉积可见于多层结构；实验性向小鼠视网膜递送α-synuclein可先导致多巴胺能无长突细胞丢失，随后出现视网膜神经节细胞退变，提示不同类型视网膜神经元存在层级性易损性。
在糖尿病视网膜病变（DR）部分，作者将其界定为以高血糖驱动的经典血管性疾病，但同时强调其神经退行性本质。高糖诱导周细胞丢失、微动脉瘤形成、内皮细胞功能障碍、基底膜重塑与BRB渗漏；缺氧和缺血可诱导VEGF-A上调，推动病理性血管生成与屏障破坏。值得注意的是，低血糖和血糖波动亦可通过Müller胶质细胞中HIF-1α和HIF-2α积累，增加VEGF-A及ANGPTL4分泌并引发BRB渗漏。TGF-β信号在DR中的作用复杂，但部分证据支持其具有情境依赖性的保护作用。与此同时，血管渗漏可激活胶质细胞和炎症反应，增加活性氧（ROS）水平，进而在GCL、INL和外核层（ONL）诱导神经退行性变，并伴随外丛状层突触结构紊乱。
在视网膜色素变性（RP）部分，文章指出RP是一组遗传性视网膜营养不良，主要表现为杆细胞进行性退变继而累及锥细胞。除遗传突变外，氧化应激、代谢障碍、蛋白错误折叠、钙稳态紊乱及神经炎症均可促进光感受器死亡。由于光感受器对氧水平波动极为敏感，血管功能异常与疾病进展紧密相关。早期RP患者可见眼血流下降和BRB破坏。动物模型中，rd1和rd10小鼠均表现出深层和中间血管丛血管密度下降及灌注受损；尤其在rd10模型中，BRB渗漏早期即已出现，并早于广泛光感受器丧失。作者认为，目前尚不能完全确定血管退变与神经退行性变何者居先，但现有结果提示杆细胞依赖性信号可能参与血管稳态维持，血管功能障碍也可能主动推动RP进展。
Conclusions
结论部分指出，尽管不同视网膜神经退行性疾病在病因、起病、进展及病理方面存在差异，但共同特征是NVU退变以及继发于血管功能障碍的炎症反应。这一共性使NVU和BRB成为极具吸引力的治疗靶点。文章提到，AD、PD、RP和DR患者在高压氧治疗后可见改善，提示灌注充足和血管健康对疾病进程至关重要。作者同时对当前以抗VEGF-A为主的治疗提出审慎看法，指出玻璃体腔内VEGF抑制可能带来眼压升高、视网膜色素上皮撕裂、地图样萎缩以及视网膜血流下降等不良后果。相较之下，基于Wnt的策略以及恢复或增强血管基底膜组成的干预，可能为稳定屏障功能提供新的方向。
此外，作者强调，在神经退行性疾病治疗研发中必须充分考虑BBB/BRB失调的双重效应：一方面，屏障破坏可能提高药物进入CNS的机会；另一方面，也可能加剧毒性和炎症。因此，局部且短暂地调控BBB通透性的策略正受到关注。最后，文章指出视网膜为观察CNS病理提供了独特窗口，AD和PD中的视网膜改变支持其作为早期诊断与疾病监测平台的潜力，但目前研究仍主要集中于内层BRB，外层BRB的贡献尚待深入阐明。总体而言，本文认为血管退变与神经退行性变之间存在紧密的双向依赖关系，深入解析神经血管信号与屏障调控机制，将是发展视网膜及整个CNS神经退行性疾病血管靶向治疗的关键。
