多粘菌素耐药性进化对鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）适应度成本的影响及其背后的耐药机制

摘要

多重粘菌素耐药的鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）的发病率不断上升，对全球公共卫生构成了严重威胁。临床治疗过程中不可避免地会使用低于最低抑菌浓度（sub-MIC）的抗生素，这可能加速抗生素耐药性的产生。因此，了解在低于最低抑菌浓度的多重粘菌素B（PMB）作用下细菌耐药性进化的适应性代价及其潜在机制对于控制PMB耐药菌株的传播至关重要。本研究显示，不同鲍曼不动杆菌菌株在1-2天内迅速出现了PMB耐药性，且获得PMB耐药性后，这些菌株对其他抗生素的敏感性发生了变化。所有耐药菌株都经历了不同程度的适应性代价，表现为生长速度下降、体外竞争力减弱、运动能力降低、生物膜形成能力减弱以及粘附和侵入宿主细胞的能力降低。蛋白质组学和qRT-PCR分析发现，耐药菌株中外排泵、双组分系统及外膜蛋白的表达上调，而参与脂质A生物合成、运动能力和生物膜形成的基因表达下调。值得注意的是，当与外排泵抑制剂CCCP联合使用时，PMB耐药性的增强现象得到了缓解。本研究表明，PMB耐药性的进化给鲍曼不动杆菌带来了显著的适应性代价，其中脂多糖（LPS）生产的丧失和外排泵的过度表达可能是这一进化过程的关键机制。