银屑病中生物制剂治疗中断与再启用的评估：真实世界数据

背景

银屑病患者停用生物制剂治疗可能出于多种原因。本研究旨在评估影响复发持续时间的因素、发生复发患者的临床特征，以及停用生物制剂治疗后患者的治疗应答。

方法

对121例中断生物制剂治疗的斑块状银屑病患者数据进行了回顾性分析。采用线性回归分析评估影响复发持续时间的因素，采用Logistic回归分析评估复发后达到银屑病面积与严重程度指数（PASI）90应答的决定因素。

结果

停用生物制剂治疗后维持无复发状态的累积概率在6、12、18和24个月时分别为35.6%、19%、11.6%和9.1%。停药时所使用的生物制剂类别、基线PASI评分、停药时是否达到PASI 90应答以及诱发因素，均为影响复发持续时间的显著危险因素（p＝0.001、p＝0.027、p＝0.001和p＜0.001）。IL-23抑制剂对应最长的复发持续时间（38周），其后依次为IL-12/23抑制剂（21周）、IL-17抑制剂（17.5周）和TNF-α抑制剂（13.5周）。在80例重新启用生物制剂治疗的银屑病患者中，TNF-α抑制剂、IL-17抑制剂、IL-12/23抑制剂和IL-23抑制剂的PASI 90应答率分别为52.9%、78.8%、76.5%和92.3%。

结论

较长的复发持续时间与较低的基线PASI评分、停药时达到PASI 90应答、无诱发因素以及使用IL-23抑制剂相关。

该研究发表于《International Journal of Dermatology》，聚焦银屑病患者停用生物制剂后的复发规律及再治疗结局，属于皮肤科真实世界临床研究。研究背景在于，银屑病是一种慢性、免疫介导性炎症性疾病，近年来靶向肿瘤坏死因子-α（TNF-α）信号通路及IL-23/Th17通路的生物制剂显著改善了中重度患者的疗效，许多患者可达到完全或接近完全清除。然而，针对疗效良好的患者，治疗究竟应持续维持、减量还是停药，现有文献仍缺乏统一共识。尽管银屑病具有慢性迁延特征，临床通常不建议中断生物制剂，但在真实世界实践中，受药物可及性、患者或临床医生意愿、不良反应、感染、恶性肿瘤、妊娠哺乳以及COVID-19疫情等因素影响，停药并不少见。因此，明确停药后的复发时间、复发预测因素、复发表型及再次治疗效果，具有直接临床决策价值。

研究人员回顾性纳入2005年1月至2023年3月就诊于Ankara University Faculty of Medicine相关门诊的121例年龄≥18岁的中重度斑块状银屑病患者。所有患者均曾接受生物制剂治疗且随后中断治疗。研究排除了非斑块型适应证、使用生物制剂不足3个月以及合并免疫抑制治疗者。研究将复发定义为失去初始PASI 50应答或随访中医师总体评估（PGA）评分≥3，复发时间定义为最后一次给药至发现复发的间隔。研究人员进一步考察复发后再启用治疗12–16周的疗效，并分析影响复发持续时间和复治后PASI 90应答的相关因素。

方法概括：本研究为单中心回顾性队列研究，样本来源于2005年1月至2023年3月Ankara University Faculty of Medicine临床队列。主要采用临床指标分层与生存分析、回归建模相结合的方法：以Kaplan–Meier生存分析评估停用生物制剂后的无复发累积概率；以单因素及多因素线性回归分析复发持续时间的影响因素；以单因素及多因素Logistic回归分析复发后再启用生物制剂达到PASI 90的相关因素。疗效评价采用PASI和PGA指标体系。

研究结果

3.1 Demographic Characteristics
研究纳入患者中，女性48例，占39.7%，男性73例，占60.3%。平均起病年龄为28.8岁，停用生物制剂时平均年龄为46.3岁，平均体重指数（BMI）为27.6 kg/m²。19%的患者有银屑病家族史，51.2%为当前吸烟者，8.3%有饮酒史，平均随访时间为8.1±4.8年。该部分结果说明，研究对象为长期随访的真实世界中重度斑块状银屑病人群，具备评价停药后结局的基础。

3.2 Clinical Characteristics
在停药原因方面，61.2%的患者因个人选择停药，其中52.9%是在达到完全或接近完全改善后失访，8.3%因经济或交通原因停药；16.5%因临床医生基于疾病缓解而建议停药；8.3%因恶性肿瘤、感染、妊娠等其他原因停药；7.4%因生物制剂不良反应停药；6.6%因COVID-19疫情停药。停药前平均用药时长为13个月。停药时使用的生物制剂包括secukinumab、adalimumab、ustekinumab、ixekizumab、risankizumab、guselkumab、etanercept、infliximab和certolizumab。基线平均PASI为18.2；停药时86.8%的患者达到PASI 75，54.5%达到PASI 90，33.9%达到PASI 100。

在随访中，121例停药患者中112例发生复发，复发比例为92.6%，中位复发时间为18周，范围4–104周。停药后6、12、18和24个月维持无复发状态的累积概率分别为35.6%、19%、11.6%和9.1%。这一结果表明，停药后复发极为常见，且多数发生于较早阶段。复发患者中，90.2%表现为斑块状银屑病，7.1%为点滴状银屑病，2.7%为红皮病型银屑病。67%的患者可识别到诱发因素，其中最常见的是应激（58%），其次为感染（24.1%）、药物（22.3%）、创伤（15.7%）和疫苗接种（0.9%）。不同生物制剂对应的中位复发时间存在差异：risankizumab为47.5周，guselkumab为29周，ustekinumab为21周，secukinumab为18周，ixekizumab和certolizumab均为16周，etanercept为15.5周，adalimumab为14.5周，infliximab为12周。按药物类别分层，IL-23抑制剂复发间隔最长，其后依次为IL-12/23抑制剂、IL-17抑制剂和TNF-α抑制剂。另一个重要发现是，达到PASI 90的患者复发更晚：66例达到PASI 90者中57例复发，而55例未达到PASI 90者全部复发，提示深度缓解与更持久的停药后缓解相关。

3.3 Evaluation of Risk Factors for Relapse
研究人员首先以单因素线性回归分析复发持续时间相关因素，再将显著变量纳入多因素模型。结果显示，停药时生物制剂类别、基线PASI评分、停药时PASI 90应答状态和诱发因素的存在与否，是独立的显著影响因素。校正后分析表明，从TNF-α抑制剂到IL-17抑制剂，再到IL-12/23抑制剂、IL-23抑制剂，每上升一个类别层级，复发持续时间延长4.7周。基线PASI＜20者较PASI≥20者复发持续时间延长5.9周。停药时达到PASI 90者较未达到者复发持续时间延长10周。无诱发因素者较存在诱发因素者复发持续时间延长19.6周。该结果明确提示，疾病初始严重度较低、停药时达到深度皮损清除、停药后未遭遇诱发事件，以及采用IL-23轴相关靶向治疗，均有助于延长无复发期。

3.4 Therapies Initiated in Psoriasis Patients With Relapse
112例复发患者中，23例接受外用治疗，9例接受传统系统治疗，80例在2年内重新启用生物制剂，占71.4%。在这80例患者中，总体PASI 75、PASI 90和PASI 100应答率分别为85%、75%和36.3%，提示多数复发患者在再治疗后仍可获得较高水平的临床应答。按生物制剂类别分层，TNF-α抑制剂的PASI 75/90/100应答率为70.6%/52.9%/17.6%，IL-17抑制剂为90.9%/78.8%/48.5%，IL-12/23抑制剂为82.4%/76.5%/17.6%，IL-23抑制剂为92.3%/92.3%/53.8%。其中IL-23抑制剂再治疗后的PASI 90应答率最高。

在再启用方案上，57例患者继续使用相同生物制剂，23例转换为不同生物制剂。中断前，相同药物组的PASI 75/90/100应答率为91.2%/57.9%/35.1%，转换组为69.6%/26.1%/17.4%；再启用后分别为86%/79%/40.4%和82.6%/65.2%/26.1%。这说明无论维持原药还是换药，多数患者均可重新获得较好疗效，而转换组的PASI 90应答较停药前亦明显提高。复发至重新启动治疗的平均间隔为12.1±8.24周。单因素Logistic回归显示，停药时达到PASI 90以及停药前较快达到PASI 50，是复治后获得PASI 90的显著因素；但纳入多因素模型后，这些关联未保持统计学显著，提示其预测价值尚需更大样本前瞻性研究验证。

讨论部分总结
论文讨论指出，银屑病停用生物制剂后的复发在真实世界中十分常见，且多发生于停药后前6个月内，本研究所得中位复发时间和无复发累积概率与既往文献总体一致。不同生物制剂之间存在明显的停药后缓解持续时间差异，IL-23抑制剂总体表现最佳。作者结合既往研究认为，这种差异可能与药物作用机制、药代动力学特征及其对组织驻留记忆T细胞（Trm，tissue-resident memory T cells）的影响有关。IL-23抑制剂可能通过更有效干预Th17相关致病轴，从而获得更长缓解期。研究同时强调，PASI 90不仅是疗效指标，也是停药后持续缓解的重要预后标志。停药后除常规皮损复发外，还可能出现红皮病型银屑病及银屑病关节炎加重或新发，因此停药风险不可忽视。对于复发后再治疗，多数患者仍可取得良好应答，尤其是IL-17抑制剂和IL-23抑制剂；但鉴于部分文献提示再治疗可能出现疗效下降，临床上仍需进行个体化权衡。

研究结论翻译
研究结论认为，由于在达到治疗应答的斑块状银屑病患者中，停用生物制剂后复发较为常见，因此通常不推荐中断治疗。当治疗被中断时，可能出现疾病复发、银屑病关节炎发作或红皮病的发生。对于因各种原因必须停用生物制剂的斑块状银屑病患者，较长的无复发间隔可能与较低的基线PASI评分、停药时达到PASI 90、无诱发因素以及使用IL-23抑制剂相关。对于发生复发的患者，再次采用生物制剂治疗——尤其是IL-17抑制剂和IL-23抑制剂——通常可获得较满意的疗效。然而，部分研究也报告了治疗应答丧失。因此，关于是否停用生物制剂的决策应当实行个体化。