功能性治愈乙型肝炎病毒（HBV）的治疗受限于其无法恢复抗HBV免疫，常导致治疗后病毒反弹。VRON-0200是一种用于HBV功能性治愈的新型免疫疗法，包含一个检查点调节剂（checkpoint modifier）与HBV核心和聚合酶（pol）抗原——但不包含表面抗原（S antigen）——旨在增强、拓宽并延长T细胞反应，以预防治疗后病毒反弹并提高功能性治愈率。研究人员报告了在使用核苷（酸）类似物（NAs）治疗的慢性HBV感染参与者中，VRON-0200单用及联合研究性抗病毒药物的安全性、耐受性、免疫原性和抗病毒疗效。
**研究背景与目的**
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全球重大公共卫生问题。目前的标准抗病毒治疗——核苷（酸）类似物（NAs）——虽能有效抑制HBV DNA复制，但无法作用于共价闭合环状DNA（cccDNA）及整合的HBV DNA，因此不能降低乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的产生。血液中持续存在的HBsAg，特别是高浓度的HBsAg，与肝病进展及肝细胞癌（HCC）风险增加相关。因此，实现“功能性治愈”——即停止有限疗程治疗后HBV DNA持续检测不到且HBsAg持续消失——是当前治疗的终极目标。然而，实现该目标面临巨大挑战，包括高病毒载量、持续存在的HBV抗原导致的免疫耐受以及宿主固有和适应性免疫应答受损。新型研究性抗病毒药物如小干扰RNA（siRNA）或反义寡核苷酸（ASO）虽能显著降低HBsAg水平，但停药后HBsAg反弹常见且迅速，功能性治愈率仍然较低。因此，联合免疫调节剂被认为对实现功能性治愈至关重要。尽管聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）等联合方案有所改善，但疗效有限且副作用明显。治疗性疫苗作为另一类免疫调节剂，在单独或联合使用时表现不佳。在此背景下，研究人员开发了VRON-0200，这是一种首创的（first-in-class）免疫疗法，旨在通过增强和拓宽抗HBV T细胞免疫来预防病毒反弹并提高功能性治愈率。本项1b期临床试验旨在评估VRON-0200单用及与研究性抗病毒药物联用在慢性HBV感染参与者中的安全性、耐受性、免疫原性和抗病毒疗效，该研究发表在《The Lancet Microbe》。
**研究方法**
研究人员开展了一项1b期、随机、开放标签、多中心临床试验。研究的主要技术方法包括：1) **VRON-0200治疗性疫苗平台**：该疫苗由三部分组成：针对HBV基因型A、B、C和D高度保守的HBV核心（core）和聚合酶（pol）抗原（不含表面抗原S）；与核心-pol抗原融合的新型检查点调节剂——单纯疱疹病毒1型糖蛋白D（gD）；以及复制缺陷型黑猩猩腺病毒载体递送平台，使用血清型不同的异源载体（黑猩猩腺病毒血清型7型[AdC7]和6型[AdC6]）递送基因序列。gD作为B和T淋巴细胞衰减因子-CD160-疱疹病毒进入介质（BTLA-CD160-HVEM）检查点的拮抗剂，可降低CD8+ T细胞激活阈值，增强对优势表位的反应并拓宽至亚优势表位。2) **研究性抗病毒药物联合**：在联合治疗组，VRON-0200接种后28天，开始联合使用小干扰RNA（siRNA）药物elebsiran（VIR-2218）与针对HBV表面抗原的单克隆抗体（mAb）tobevibart（VIR-3434），每月皮下注射一次，共六剂。3) **免疫原性评估**：采用干扰素-γ酶联免疫斑点（IFN-γ ELISpot）法检测针对HBV核心和聚合酶肽池的T细胞频率变化。4) **病毒学与安全性评估**：定期检测血浆HBV DNA、HBsAg、乙型肝炎表面抗体（HBsAb）等指标，并全面记录不良事件。样本队列来源于香港（1个中心）和新西兰（2个中心）的35名18-55岁、接受稳定NAs治疗且HBV DNA抑制超过12个月的慢性HBV感染者。
**研究结果**
* **安全性**：VRON-0200耐受性良好。在所有35名参与者中，报告了38例治疗相关不良事件，绝大多数为1级（轻微），4例为2级。无治疗相关严重不良事件、停药事件或临床实验室异常（包括肝功能检测）。主要不良事件为注射部位反应和流感样症状，符合腺病毒载体疫苗的预期。
* **免疫原性**：在31名可评估免疫应答的参与者中，VRON-0200单次接种后，第28天针对HBV核心和聚合酶的IFN-γ ELISpot应答水平较基线总体平均增加3.2倍（p=0.007）。其中11名参与者（35%）被定义为“第28天免疫学应答者”，其应答水平较基线平均增加8.3倍。在第154天（加强针后63天或单次接种后154天）评估显示，无论是仅接种初免（prime only）还是初免-加强（prime-boost）方案，ELISpot应答水平较第91天均有升高，但无显著统计学差异。
* **病毒学疗效**：在仅接受VRON-0200治疗的组1和组2中，尽管该疫苗不直接靶向HBsAg，但单次接种后，27名参与者中23名（85%）在研究结束（第360天）时观察到持续或进一步的HBsAg下降。其中12名（52%）参与者HBsAg下降超过50%，4名（15%）下降≥1 log
10 IU/mL。在12名接受长期随访（长达初免后846天）的参与者中，11名（92%）HBsAg持续下降，7名降至低于10 IU/mL，4名低于0.5 IU/mL，2名低于检测下限（LLOD）。加强接种（Boost）并未观察到能改善HBsAg下降幅度。
* **联合治疗疗效**：在组3（VRON-0200初免联合研究性抗病毒药物）中，7名接受elebsiran联合tobevibart治疗的参与者，在首次抗病毒给药后7天内，所有参与者HBsAg均迅速显著下降至低于2 IU/mL，其中1名低于LLOD。在第196天（末次抗病毒给药后28天），所有参与者HBsAg均低于0.5 IU/mL，3名低于LLOD。在第259天（末次抗病毒给药后91天），6名（86%）参与者HBsAg仍维持在低于0.5 IU/mL。
* **长期随访**：VRON-0200单药治疗组的长期随访数据显示，HBsAg下降趋势在治疗停止后仍持续存在，部分参与者达到了极低水平甚至HBsAg消失，提示了免疫重建的持久性。
**讨论与结论**
本研究是首次评估VRON-0200这一新型免疫调节剂的临床试验。在慢性HBV感染患者中，无论是单用还是与研究性抗病毒药物联用，VRON-0200均表现出良好的安全性和耐受性，未观察到安全顾虑。尽管不直接靶向HBsAg，但单次VRON-0200接种能够在大多数参与者中诱导广泛、持久或持续改善的抗HBV免疫，并伴随HBsAg的持续下降，这与既往治疗性疫苗的研究结果不同。在12名长期随访的参与者中，11名HBsAg持续下降，其中2名实现了HBsAg消失。此外，当与抗病毒药物联用时，在所有参与者中均观察到迅速而深刻的HBsAg下降。这些结果支持使用单次、仅初免、高剂量（5×10
10 病毒颗粒）、含AdC7载体的VRON-0200方案，未来将用于评估其单用或与抗病毒药物联合的疗效。
研究人员提出了“点火-助燃”（Spark and Fan）策略：即通过单次VRON-0200接种“点燃”抗HBV免疫，使免疫系统对HBsAg产生反应，然后通过强效抗病毒药物清除HBV来“助燃”（即放大）这些免疫反应。鉴于存在多种有效清除HBsAg的药物和药物类别，该策略支持VRON-0200作为未来许多HBV功能性治愈方案的核心骨干药物。本研究结论总结如下：在1b期研究中，VRON-0200单用及联合elebsiran与tobevibart治疗安全且耐受性良好，未观察到安全问题。尽管不直接靶向HBsAg，但单次VRON-0200接种能够在大多数参与者中诱导广泛、持久或持续改善的抗HBV免疫直至第360天。在长期随访的12名参与者中，11名HBsAg持续下降，其中2名实现了HBsAg消失。此外，当与抗病毒药物联用时，在所有参与者中均观察到迅速而深刻的HBsAg下降。这项1b期研究的结果支持采用“点火-助燃”策略，使用单次、仅初免、高剂量、含AdC7载体的VRON-0200方案，未来单独或根据需要联合抗病毒药物进行进一步评估。一项评估VRON-0200在慢性HBV感染患者中实现功能性治愈疗效的2b期临床试验正在筹备中。
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