目的：制药行业在肌萎缩侧索硬化症（ALS）的药物开发中发挥着关键作用，但其面临的挑战和优先事项在很大程度上仍未得到充分探索。本研究旨在明确行业对ALS药物开发的机遇认知，并考察行业对试验设计的观点。
方法：研究针对参与ALS药物开发的制药公司开展了一项调查研究。调查基于文献综述和对行业专家的访谈展开。最终的调查主题包括2期和3期临床试验的科学与操作挑战以及首选设计设置。受访者被要求使用李克特量表对试验相关主题进行重要性排序。
结果：共有53位行业专业人士做出回应，代表了42家国际公司。受访者指出了三大科学挑战：疾病进展的异质性、缺乏可靠的生物标志物以及疗效评估指标不敏感。资金不足、高脱落率和人员短缺成为主要的操作障碍。对于2期试验，神经丝轻链（NfL）最常被选为主要终点，而修订版ALS功能评定量表（ALSFRS-R）是3期试验的首选，尽管受访者之间的优先级排名差异很大。预期的2期中位样本量为100例患者（范围20–300），3期为300例（范围60–800）。总体而言，58%的受访者表示，将试验设计的某些方面标准化可以提高试验质量和成功率。
结论：本研究概述了行业感知到的挑战，揭示了与疾病和临床异质性相关的战略知识缺口。关键试验设计要素的标准化可能有助于缓解这些挑战，并使ALS药物开发工作更好地保持一致。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种高未满足医疗需求的进行性神经退行性疾病。尽管诊断方法和病理生理学理解取得了进展，但有效的治疗方法依然稀缺。迄今为止，已有70多种药物接受了评估，然而关于临床试验应如何设计尚无明确的共识。研究设计和实施中的异质性使得人们难以确定研究失败究竟是源于真正缺乏治疗效果，还是源于方法学的局限性。监管指南虽然对ALS临床试验有很大影响，但对其解释和实施的变化导致了研究实施中存在相当大的异质性。制药行业是ALS药物开发的关键利益相关者，其优先事项、挑战和观点显著影响临床试验格局，但这些见解和观点在很大程度上仍未得到充分探索。了解这些观点不仅有助于澄清监管指导可能被误解或不一致应用的领域，还有助于识别行业认为最大的挑战所在。此类见解能够使该领域和资助机构能够战略性地解决这些缺口。此外，深入了解行业观点可以加强学术界、监管机构与患者倡导组织之间的合作伙伴关系。因此，在这项研究中，研究人员旨在通过半结构化访谈和对行业专业人士的调查等混合方法，明确ALS药物开发中行业感知到的机遇，并考察行业对临床试验设计的观点。通过明确捕捉这些观点，研究结果可能有助于减少临床开发中的错位，突出关键的知识缺口，并支持更有针对性的试验设计，从而增加成功开发疗法的机会。该论文发表在《Amy萎缩侧索硬化症和额颞叶变性》杂志上。
为了开展这项研究，研究人员采用了几个主要的关键技术方法。首先，通过对文献的初步审查来识别与ALS临床试验科学和操作方面相关的关键主题，随后根据研究小组的审查确定了一组核心主题，以此作为半结构化访谈的指导。其次，在2024年4月，对三位积极参与ALS临床试验的行业资深专业人士进行了访谈，每次访谈持续60分钟，随后对访谈内容进行转录和主题分析，从而为临床试验的障碍、促进因素和方法学挑战提供信息。接着，基于确定的主题，通过研究团队内部多轮反馈的迭代过程开发了调查问卷。最后，在2024年9月至2025年4月期间，将Qualtrics XM调查链接通过电子邮件分发给通过GlobalData、ClinicalTrials.gov、TRICALS网络及社交媒体识别出的具有ALS临床试验经验或正在开展相关研究的制药公司。
研究结果部分揭示了ALS药物开发中的诸多关键发现。在参与者特征方面，在接触的116家公司中，有59家做出了回应，最终分析了来自42家独特公司的53份完整回复。受访者主要是高级组织级别的人员，在科学和经验背景上具有广泛的差异性。在ALS药物开发的感知挑战方面，从预定义的挑战列表中，调查受访者将临床进展速度和结果的异质性评为最关键的挑战，其次是缺乏药效动力学生物标志物和缺乏敏感的临床表现疗效指标。关于操作挑战，资金不足成为最紧迫的优先事项，其次是高脱落率和研究中心人员配置问题。当按经验年限对感知挑战进行分层时，短期经验者对高脱落率和人员配置问题的评分低于长期经验者，而美国公司附属的受访者对缺乏敏感临床表现疗效指标的评分更高。此外，小型公司比大型公司更关注过度依赖金融投资者的问题。在疗效终点和主要目标方面，对于2期试验，神经丝轻链（NfL）不仅最常被选为主要目标，还被评为最重要的终点；而在3期试验中，生存率被评为最重要的终点，但首选的主要目标是修订版ALS功能评定量表（ALSFRS-R）或ALSFRS-R与生存率的联合评估。关于从2期成功过渡到3期所需的证据，安全性是首要优先事项，其次是支持性生物标志物变化和临床获益的证明。在试验设计偏好方面，2期试验的首选样本量范围为20至300例患者，中位数为100例；3期试验为60至800例，中位数为300例。总试验持续时间定义为从第一位患者首次访视到最后一位患者末次访视的时间，2期试验为6至24个月，中位数为18个月；3期试验为9至48个月，中位数为24个月。关于是否应包含无效期中分析，5%的受访者表示仅在2期包含，41%仅在3期包含，39%在2期和3期都包含，15%在任何阶段都不包含。关于试验设计方面的标准化，58%的受访者表示标准化可以提高试验质量和成功率，29%的受访者表示不确定标准化的价值。当被问及哪个试验阶段最能从主协议中受益时，最常选择的阶段是仅3期、仅2期或2期和3期的组合。
讨论部分强调了ALS药物开发中科学和运营挑战的复杂性。临床和疾病异质性被认为是治疗开发的核心障碍，行业强调相互关联的挑战，如进展速度和结果的变异性、缺乏药效动力学生物标志物以及不敏感的结局指标。这些挑战也加剧了运营挑战，如试验成本增加、大量脱落和研究程序的复杂性。尽管异质性的挑战已得到充分认识，但行业反应中的变异性表明，关于如何在实践中解决这一问题尚无明确共识。重要的是，尽管研究人员经常优先考虑更大的样本量、更长的持续时间和基于生物标志物的结局指标，但这些特征并未在当前ALS试验中明确反映出来，这凸显了该领域认为合适的与实际可行的之间存在可能的脱节。过去几十年提出了几种解决方案来克服与疾病异质性相关的挑战，但许多解决方案的验证仍处于早期阶段，这可能延迟了其在临床试验中的更广泛采用。此外，监管考虑限制了行业完全采用设计或结果方面的创新，这强调了需要对新方法资格认证进行更大投资并与监管标准保持一致。大多数受访者认为试验设计和实施的某些方面的标准化是有价值的，从运营角度来看，协调和标准可能允许重复使用试验基础设施，从而提高成本效益和整体研究质量。从科学角度来看，标准化也可能是有利的，因为它便于跨研究比较结果，从而提高可解释性并实现数据交换。然而，相当一部分受访者也表示担忧，认为标准化可能会成为试验设计灵活性、创新以及作用机制差异的障碍。成本矛盾地同时成为标准化的感知益处和劣势，这可能反映了设计标准或主协议较高的前期成本与标准化可能产生的长期运营节省之间的区别。总之，这项研究表明，行业对ALS的主要感知科学和运营挑战很大程度上是由疾病和临床异质性驱动的。潜在的局限性包括受访者的ALS特定试验经验相对有限，以及该研究未区分临床试验通用挑战和ALS独有挑战。了解这些观点对于协调学术界、监管机构与患者倡导组织之间的合作伙伴关系具有重要价值，并为旨在改进ALS药物开发的未来讨论提供信息。
研究结论指出，在这项研究中，研究人员展示了行业对ALS的主要感知科学和运营挑战，这些挑战在很大程度上是由疾病和临床异质性驱动的。潜在的研究局限性在于受访者的ALS特定试验经验相对有限，这可能影响了感知的挑战及其优先级。此外，这项研究没有区分临床试验通用的挑战和ALS特有的挑战，这将增加有价值的背景信息，可以在未来的研究中探讨。虽然受访者主要来自总部位于欧洲和北美的公司，但仍需要进一步努力获取其他地区以及调查中未代表的公司的行业观点。这将有助于识别共识领域和剩余缺口，并更好地评估研究发现具有多大的代表性。了解这些观点对于协调学术界、监管机构与患者倡导组织之间的合作伙伴关系具有重要价值，并为旨在改进ALS药物开发的未来讨论提供信息。正如我们的受访者所强烈认可的那样，这种协调一致的重要性强调了需要协调而非孤立的策略。
