由GGT（γ-谷氨酰转移酶）激活的、含有地塞米松-寡肽前药的纳米颗粒通过双重抗炎/免疫调节机制改善肝纤维化，同时将全身毒性降至最低

摘要

肝纤维化仍然是一个亟待解决的医学难题，而糖皮质激素的治疗潜力受到全身毒性的限制。我们通过一种两亲性前药（DEI）创新性地解决了这一问题，该前药通过迈克尔加成反应将地塞米松与I-C-F-6结合，形成对γ-谷氨酰转移酶（GGT）具有响应性的纳米颗粒，从而实现肝脏靶向递送。这一纳米平台通过酶触发的药物自毁释放机制，在纤维化肝脏中实现空间精准性，同时最大限度地减少全身毒性，并通过双重途径调节纤维化病理过程。DEI纳米颗粒可通过阻断TGF-β/Smad3和TH17通路来抑制肝星状细胞的活化，从而阻止I型/IV型胶原的沉积；同时通过调节视黄醇代谢来重新编程肝内免疫系统（Cyp2a1下调/STAT1上调），从而实现TH17细胞和调节性T细胞（Treg）的平衡。我们的工作开创了一种颠覆性的糖皮质激素治疗策略，将GGT激活的空间控制与免疫代谢重编程相结合，有效克服了纤维化治疗中的关键瓶颈。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由人工智能生成的。

DEI纳米颗粒及其对小鼠肝纤维化治疗效果的示意图：(1) 通过GGT介导的切割在纤维化肝脏中特异性激活，实现地塞米松的靶向释放；(2) 通过抑制HSCs的活化（TGF-β/Smad3通路）和中断TH17通路来双重抑制纤维化进程，减少I型/IV型胶原的沉积；(3) 通过调节视黄醇代谢（Cyp2a1下调/STAT1上调）实现免疫代谢重编程，恢复TH17细胞和调节性T细胞的平衡。

肝纤维化仍然是一个亟待解决的医学难题，而糖皮质激素的治疗潜力受到全身毒性的限制。我们通过一种两亲性前药（DEI）创新性地解决了这一问题，该前药通过迈克尔加成反应将地塞米松与I-C-F-6结合，形成对γ-谷氨酰转移酶（GGT）具有响应性的纳米颗粒，从而实现肝脏靶向递送。这一纳米平台通过酶触发的药物自毁释放机制，在纤维化肝脏中实现空间精准性，同时最大限度地减少全身毒性，并通过双重途径调节纤维化病理过程。DEI纳米颗粒可通过阻断TGF-β/Smad3和TH17通路来抑制肝星状细胞的活化，从而阻止I型/IV型胶原的沉积；同时通过调节视黄醇代谢来重新编程肝内免疫系统（Cyp2a1下调/STAT1上调），从而实现TH17细胞和调节性T细胞的平衡。我们的工作开创了一种颠覆性的糖皮质激素治疗策略，将GGT激活的空间控制与免疫代谢重编程相结合，有效克服了纤维化治疗中的关键瓶颈。

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DEI纳米颗粒及其对小鼠肝纤维化治疗效果的示意图：(1) 通过GGT介导的切割在纤维化肝脏中特异性激活，实现地塞米松的靶向释放；(2) 通过抑制HSCs的活化（TGF-β/Smad3通路）和中断TH17通路来双重抑制纤维化进程，减少I型/IV型胶原的沉积；(3) 通过调节视黄醇代谢（Cyp2a1下调/STAT1上调）实现免疫代谢重编程，恢复TH17细胞和调节性T细胞的平衡。