**摘要**
**目标**
在像进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）这样的罕见疾病中，由于缺乏证据，治疗方法存在差异，而且家庭如何与医疗团队沟通以了解这些差异对整体健康的影响也尚不清楚。以患者为中心的比较效果研究（CER）被认为是一种解决这些挑战的方法，但相关的知识和基础设施仍然不足。我们展示了IMPACT项目（通过整合患者和医生的治疗信息来确定研究目标）的结果，这是一个为期两年的以患者为中心的CER能力建设项目。
**方法**
我们从以患者为中心的结果研究机构（Patient-Centered Outcomes Research Institute）改编了六个学习模块，用于向参与者介绍CER，并收集他们对PFIC患者特定CER优先事项和流程的反馈。参与者完成了这些模块，并参与了焦点小组讨论（12次线上和线下的焦点小组）。参与质量通过经过验证的患者参与评估工具进行了评估。
**结果**
共有16至31名患者/家庭成员（平均22人）和5至8名临床医生/研究人员（平均5.3人）参与了学习模块。焦点小组的参与人数分别为16至35名患者/家庭成员（平均13.1人）和3至8名临床医生/研究人员（平均7.3人）。收集的数据有助于开发：（1）治疗体验应用程序（TEA）——一个基于网络的、由社区构建的信息工具，展示基于研究的、用通俗语言表述的治疗方法，并补充了患者的实际体验信息；（2）IMPACT路线图——一份为未来的PFIC患者为中心的研究制定的手册。参与评估显示，参与度始终很高且持续提升。
**结论**
IMPACT项目成功吸引了关键利益相关者，共同理解了以患者为中心的CER，明确了PFIC特定的CER目标，并制定了公平和可持续的患者-研究人员合作策略。
**亮点**
**已知情况**
在进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）中，由于缺乏临床指南，治疗方法存在差异，而且关于不同治疗方法对患者重要结果的影响的证据也非常有限。虽然在其他疾病中已经采用了以患者为中心的比较效果研究（CER）来解决这些问题，但在PFIC领域，相关的知识和基础设施仍然不足。
**新进展**
IMPACT项目通过整合患者和医生的治疗信息，为PFIC社区提供了一个知识基础，用于开发以患者为中心的CER工具。治疗体验应用程序和IMPACT路线图代表了新颖的、共同开发的以患者为中心的资源，有助于未来开展有效的以患者为中心的研究。IMPACT项目的方法具有适应性和可扩展性，适用于其他罕见疾病网络。
**1. 引言**
进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一组与胆汁转运缺陷相关的罕见遗传性疾病，可能导致儿童时期出现肝衰竭。PFIC疾病在严重程度和预后方面存在显著的亚型和个体间差异。治疗难度较大，目前尚无确定的医学疗法，因此通常首先进行症状管理，随后可能需要进行手术干预，包括胆道引流和肝移植。
与许多罕见疾病一样，PFIC的管理指南也非常有限。现有的文档主要基于专家意见，这凸显了缺乏可靠证据来指导临床决策的困境。因此，患者和家庭往往完全依赖他们的医疗服务提供者来做出复杂的护理决策。关键问题是，患者的价值观、优先事项和目标如何被纳入这些决策中，而在当前的治疗和研究计划中，很少有努力去识别这些由患者驱动的目标。PFIC网络（PN）是一个致力于改善PFIC患者和家庭生活的患者倡导组织，同时也在努力寻找PFIC及相关疾病的治愈方法。该组织成立于2018年，由护理人员创立，提供资源和支持，已在合作开展患者和利益相关者的工作方面积累了国际经验，包括制作疾病教育材料、创建支持与倡导社区、组织家庭与科学联合会议、运营PFIC患者登记系统（PNPR，网址：http://www.pfic.org/get-involved/pfic-patient-registry/）以及推动相关研究。
2022年4月，PN组织了一次为期两天的会议，邀请了广泛的利益相关者参与，讨论PFIC家庭关注的核心议题。会议期间，PFIC护理人员反复表示他们在治疗过程中感到信息不足——不知道孩子的“下一步”最佳选择是什么，也不清楚如何与医疗团队沟通以解决这些担忧。护理人员的不安情绪因缺乏用通俗语言表述的各种治疗方法的信息以及缺乏关于这些治疗方法如何影响孩子临床状况的知识而加剧。为了利用PN在患者与提供者之间的合作优势并应对这些挑战，人们提出了以患者为中心的研究，特别是以患者为中心的比较效果研究（CER）。以患者为中心的CER是一种在罕见疾病中很少使用的特定类型的研究方法，在PFIC领域更是首次应用。其目的是帮助患者或其护理人员沟通并做出明智的医疗决策，从而在评估医疗选项的价值时增强他们的声音。
由于PN的护理人员和家庭中以患者为中心的CER经验极为有限，我们开发并实施了IMPACT项目（通过整合患者和医生的治疗信息来确定研究目标），这是一个为期两年的以患者为中心的CER能力建设项目。我们的目标是建立可持续的专业知识和支持性基础设施，为PFIC特定的以患者为中心的CER服务，并确定未来以患者为中心的研究可以关注的关键点——这些都是PFIC领域的新尝试。
**2. 方法**
2.1 伦理声明
数据收集策略、同意书及所有个人调查均获得了North Star Review Board（https://learningirb.org）的批准（项目编号NB300131）。North Star Review Board是一个独立的非营利性研究伦理审查委员会（RERB）。
2.2 学习/反馈模块
IMPACT项目是由PFIC倡导组织（PN，成员包括E.V.、M.K.、W.P.和G.H.L.）与Starzl儿科移植卓越网络（SNEPT，网址：starzlnetwork.org，专注于儿科肝移植，成员包括E.R.P.和J.E.S.）合作开发的。该项目得到了Patient Centered Outcomes Research Institute（PCORI，项目编号EOSO-40455）提供的能力建设资助（资助期为2023年7月1日至2025年6月30日）。PCORI的资助旨在支持那些未接受过CER培训的利益相关者的参与，并帮助患者/家庭和研究人员成为这些团队中的有效合作伙伴。我们的目标是通过该项目在PN和PFIC社区建立可持续的专业知识和支持性基础设施。SNEPT之前开发的学习/反馈模块被项目负责人修改为适用于PFIC的研究内容（M.K.、G.H.L.，修订者包括J.E.S.和A.P.、E.R.P.）。每个模块：（1）向参与者提供关于IMPACT的背景信息；（2）利用PCORI的研究基础课程中的简短视频和文本向参与者介绍以患者为中心的CER概念；（3）收集他们对IMPACT中CER优先事项和流程的想法（支持信息S1）。这些模块提供了“患者伙伴”（即患者/家长/护理人员/PFIC家庭成员）和“提供者”（即临床医生/研究人员/医疗保健提供者）两个版本，以自主学习课程/调查的形式提供（每个模块耗时15-20分钟），并在两年项目期间依次发布。所有语言都针对5-6年级的阅读水平设计，参与者只需提供基本的人口统计信息，完成模块后回答多项选择题和开放式调查问题。通过PN的电子邮件列表和服务对象直接发送邮件，邀请了PN社区的所有利益相关者参与；此外，模块还通过PN网站提供访问和参与途径。数据收集工具REDCap由PN在Amazon Web Services上托管，允许将个人身份信息与调查回答分开。后续的调查和焦点小组访谈指南由研究人员（M.L.和G.H.L.）制定，并在更广泛的社区参与之前由患者和临床合作伙伴（J.E.S.和A.P.）进行了试用和测试。所有IMPACT活动的参与都是通过PFIC网络联系名单和多种社交媒体活动招募的，因此无法计算确切的参与率（即受邀人数中的实际参与人数）。学习/反馈模块和焦点小组的参与人数详见支持信息S1。
2.3 评估工具
为了评估参与质量并在项目期间改进实施效果，我们使用了多种评估工具，包括广泛使用且经过验证的患者参与评估工具（PEET）以及内部开发的年度末和项目结束调查（支持信息S1）。
2.4 治疗体验应用程序（TEA）的开发
在IMPACT项目的第一个12个月里，主要工作是开发和发布TEA应用程序。该平台通过迭代的设计过程创建，过程中收集了来自模块调查、焦点小组讨论和反馈会议的数据（见图1）。关键功能包括开放文本字段，允许参与者用自己的话描述症状、副作用和治疗结果。患者的治疗体验可以通过REDCap安全数据存储库输入，其中包含人口统计信息、治疗类型、治疗时长以及总体体验（副作用、对生活质量的影响、保险障碍等）（支持信息S2）。临床术语通过通俗语言指南、医学专家审查和可读性测试转化为易于理解的语言，以确保不同文化水平的人都能使用。数据经过安全存储，个人信息被删除，并组织成用户友好的界面，帮助患者了解治疗选项并学习他人的经验。
2.5 IMPACT以患者为中心的CER路线图
所有反馈调查和焦点小组讨论的定量和定性数据被分析并汇总，形成了IMPACT路线图，这是未来PFIC以患者为中心的研究手册。路线图的制定得益于所有利益相关者的参与，他们共同确定了优先事项、开发了工具、描述了方法论考虑因素，并制定了患者参与和传播策略。
2.6 统计分析
参与者活动和评估的定量数据使用描述性统计方法进行分析。反馈调查中的开放式问题以及焦点小组录音的文本数据则采用扎根理论方法进行分析（M.K.和G.H.L.）。主题是根据研究人员（M.K.、J.E.S.、G.H.L.）在所有会议和焦点小组中的记录归纳出来的；在最终确定之前，研究团队对每个部分的数据饱和度进行了讨论。
**3. 结果**
3.1 IMPACT项目的参与者
每个学习模块的参与者人数在16至31名患者/家庭成员之间变化，临床医生/研究人员人数在5至9人之间。焦点小组的参与者人数在16至29名患者/家庭成员和3至8名临床医生/研究人员之间变化。大多数焦点小组是在线上进行的，只有两次是在线下举行的（与PN会议同时进行）。两次线下会议的参与人数较多，第一次会议有35名患者/家庭成员和35名临床医生，第二次会议有16名患者/家庭成员和11名临床医生（支持信息S1：第S3节）。除了一名18岁以下的患者参与了所有模块和焦点小组，以及一名18岁以上的成年患者外，所有患者体验均由家长或护理人员代表。
3.2 治疗体验应用程序（TEA）
作为促进PFIC特定CER的支持性基础设施，我们开发了一个集中收集、易于访问且可灵活调整的基于网络的平台——TEA（网址：https://impacttea.pfic.org）。TEA汇集并展示了用通俗语言翻译的相关已发表研究，以及患者对最常见治疗方法和干预措施的实际体验信息。为了制定TEA的设计和适用性，我们参考了五个焦点小组的数据，这些小组共有50名患者/家长和10名临床医生（来自七个不同的学术中心）。根据利益相关者的反馈，TEA设计包括了三个“治疗路径”：（1）药物治疗；（2）外科干预；（3）维生素和营养（见表1）。患者层面的体验数据随后通过TEA被收集并汇总，在“社区体验”部分进行传播，该部分重点展示了PN社区所经历的每种疗法的“益处”和“负担”，以及“受影响的生命领域”（图2）。最终，TEA成为一个动态平台，旨在与社区进行迭代互动、收集体验并展示信息。到目前为止，所有治疗途径共有102条记录。表1. 治疗体验应用程序治疗路径信息。
- 药物
- 外科干预
- 维生素和营养
抗瘙痒药（胆汁酸调节剂）
- 胆石胺
- IBAT抑制剂
- 利福平
- 乌索地尔
抗瘙痒药（非胆汁酸调节剂）
- 抗组胺药
- 卡马西平
- 纳曲酮
- 昂丹司琼
- 舍曲林
其他
- 血液过滤系统（MARS、血浆置换）
- 加巴喷丁
- 洛哌丁胺
- 苯丁酸钠
- 胆囊阑尾造口术
- 回肠 exclusion
- 肝移植
- PEBD
- PIBD
- PTBD
- 西普罗他汀
- MCT基配方/油
- 鼻胃管
- 全肠外营养（TPN）
- 维生素A
- 维生素D
- 维生素E
- 维生素K
缩写：IBAT，回肠胆汁酸转运蛋白；MARS，分子吸附循环系统；MCT，中链甘油三酯；NG，鼻胃管；PEBD，部分外部胆道引流；PIBD，部分内部胆道引流；PTBD，经皮肝穿刺胆道引流；TPN，全肠外营养。
图2（在图查看器中打开）2023年11月（左）和2025年5月（右）的IMAPCT PEET结果。参与者在每个项目团队和焦点小组会议后完成了PEET调查。图表中的条形代表参与者对给定答案类别的认可程度，评分采用7点李克特量表（1=“完全不”，7=“非常同意”）。左图显示2023年11月的数据，右图显示2025年3月的结果。所有领域都观察到了改进，特别是在参与者对影响、平等参与机会以及活动前信息可用性的认知方面。
3.3 以患者为中心的CER路线图
六个教育模块，每个模块都与PFIC CER相关（支持信息S1：第S4节），这些模块为制定IMPACT路线图（https://impactroadmap.pfic.org）提供了依据，该路线图是一份关于在PN领域以及更广泛的PFIC社区中开发和实施以患者为中心的CER项目的手册。IMPACT路线图包括三个主要部分：
3.3.1 IMPACT路线图第一部分——参与指导
本部分提供了关于（1）识别患者-研究者合作伙伴关系中的障碍和解决方案，（2）组建成功的多利益相关者PFIC研究团队，以及（3）制定沟通和传播策略的指导。在每个类别中，可以找到与识别每个项目的核心领导团队利益相关者、支持这些团队以及有效激励和维持长期合作伙伴关系相关的建议。关于传播，IMPACT发现参与者更倾向于使用传统的电子邮件、社交媒体和网站更新，而不是学术性较强的出版物和印刷邮件（支持信息S1：第S5节）。
3.3.2 IMPACT路线图第二部分——PFIC CER的未来方向
认识到未来的以患者为中心的CER工作需要基于反映家长和患者利益相关者共同声音的价值观，因此定义了指导原则，作为PN社区在研究规划和执行中的指导。我们旨在确保未来的工作以结果为导向、以患者为中心，并保持透明。路线图还概述了减少研究参与负担的策略，以及考虑在PFIC中开发适当的、以患者为中心的CER问题的方法——特别是解决PFIC护理中的变异性及其对PFIC CER的影响。关键的是，使用从TEA收集的数据。
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