综述：多种免疫调节细胞在肺结核中的作用及机制

肺结核（PTB）是一种复杂的呼吸系统疾病，也是全球范围内导致感染性疾病死亡的主要原因之一。宿主免疫反应的调控是肺结核慢性感染过程的核心环节，其中宿主负向免疫调节机制的过度激活是导致感染慢性化及病原体实现免疫逃逸的关键病理基础。现有诸多综述聚焦于靶向调节性免疫细胞的成功治疗策略，深入理解各类调节性免疫细胞在肺结核中的作用至关重要。本文系统探讨了参与肺结核感染过程的关键调节性免疫细胞，包括调节性T细胞（Tregs）、调节性B细胞（Bregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）及巨噬细胞，并深入解析了这些细胞诱导免疫抑制功能的分子机制。综上，深入阐明肺结核中的免疫抑制网络，将为开发更有效的新型免疫治疗策略提供理论基础。

引言

结核病（TB）是由结核分枝杆菌（Mtb）复合群引起的广泛传播的慢性传染病，主要经空气飞沫传播，虽以肺脏受累为主，但可侵犯全身几乎所有器官。卡介苗（BCG）接种与社会发展协同降低了结核病发病率，但耐多药结核（MDR-TB）和广泛耐药结核（XDR-TB）的出现给临床管理带来巨大挑战。细胞免疫是宿主抗结核的主要防御机制，以Ⅰ型辅助性T细胞（Th1）产生干扰素-γ（IFN-γ）激活巨噬细胞为核心，清除或抑制胞内Mtb复制。该免疫反应需要精细的负向调控以避免过度炎症导致的免疫介导组织损伤，三级淋巴结构（TLS）可通过增强免疫细胞互作参与结核免疫调控，调节性T细胞、调节性B细胞、髓源性抑制细胞和M2型巨噬细胞是这一调控网络的核心组成，对维持细胞稳态和防止自身免疫损伤至关重要。在结核病患者中，这类调节细胞兼具双重角色：一方面可精细调控免疫反应，在清除病原体的同时减轻免疫介导的肺组织损伤；另一方面，感染部位调节细胞的异常聚集会导致过度免疫抑制，削弱保护性免疫，促进Mtb长期存活并加速疾病进展。随着结核免疫机制研究的深入，免疫疗法已成为结核研究的重要方向，与传统抗结核方案联用有望改善MDR-TB和XDR-TB患者的治疗结局。本综述系统阐述各类调节细胞在肺结核发生发展中的具体作用及分子机制，旨在为新型免疫治疗策略的开发提供理论依据。

Tregs

调节性T细胞（Tregs）是肺结核免疫微环境中发挥负向免疫调控的核心淋巴细胞亚群，其中CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺Treg是主要表型。转录因子FoxP3是Treg发育和功能的关键分子，其表达水平与细胞免疫抑制效能直接相关。根据起源不同，Treg可分为胸腺来源的tTreg、外周由初始CD4⁺T细胞在转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-2（IL-2）等细胞因子诱导产生的pTreg，以及体外诱导生成的iTreg。在Mtb感染过程中，Treg通过抑制过度炎症反应维持免疫稳态，调控肺结核病程进展。临床研究显示，活动性肺结核患者外周血Treg比例显著高于潜伏性结核感染（LTBI）人群和健康对照，且MDR-TB患者外周血CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺Treg比例进一步升高，提示Treg扩增与肺结核进展及耐药存在关联。Treg的免疫抑制作用主要通过多条通路实现：一是分泌IL-10、TGF-β及IL-35等抑制性细胞因子，直接抑制效应T细胞增殖与功能，阻断IFN-γ产生；二是通过穿孔素（PRF）和颗粒酶B（GZB）依赖的途径裂解抗原提呈细胞（APCs）；三是高表达细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），与APCs表面的CD80/CD86竞争性结合，阻断CD28共刺激信号，间接抑制效应T细胞活化。此外，Treg内的转录因子YY1可通过阻碍Smad3/4与FOXP3启动子结合，下调FOXP3表达及其靶基因转录，进而调控Treg分化与功能。在小鼠模型中，Treg数量减少与肺部炎症加剧、菌载量升高相关，而感染早期Treg扩增可减轻过度免疫损伤，后期选择性耗竭则有助于避免针对病原体的免疫抑制，体现其在感染过程中的动态变化。Treg还参与肉芽肿形成与维持，适度活化的Treg可限制过度炎症，但肉芽肿内Treg增多可能促进Mtb免疫逃逸，与潜伏感染和复发密切相关。基于Treg的核心调控作用，靶向Treg的免疫干预成为结核治疗的新方向。免疫检查点分子如程序性死亡受体-1（PD-1）、CTLA-4、淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域-3（TIM-3）均参与结核免疫调控，是潜在治疗靶点。其中CTLA-4是FOXP3⁺Treg功能的关键调节分子，调控其活性可改变Treg功能以增强抗结核免疫；PD-1及其配体可抑制结核患者先天与适应性免疫应答，但PD-1缺陷小鼠感染Mtb后炎症加剧，提示PD-1在小鼠模型中对结核感染具有保护作用，因此使用免疫检查点抑制剂时需谨慎评估。TIM-3在肺结核患者中被Mtb上调，阻断TIM-3与其配体半乳糖凝集素-9（Gal9）可减少T细胞IFN-γ和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）释放，调控TIM-3表达或可平衡炎症反应并促进Mtb清除。滤泡调节性T细胞（Tfr）是Treg的特殊亚群，通过抑制滤泡辅助性T细胞（Tfh）和生发中心B细胞过度活化，参与体液免疫调控，可能影响结核疫苗免疫应答。临床研究提示，百合固金汤联合标准抗结核方案可降低患者外周血CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺Treg比例，且支气管肺泡灌洗液中Treg下降幅度优于单纯化疗组，同时可减轻药物不良反应，但样本量较小且局部与外周Treg变化差异的机制仍需大样本研究验证。此外，嵌合抗原受体（CAR）-Treg疗法在肿瘤和移植领域展现潜力，未来或可探索工程化Treg的体内靶向递送，但其在结核中的应用仍处于理论阶段，需严格的动物模型安全性与有效性验证。BCG疫苗旨在通过诱导抗原特异性T细胞记忆提供长期保护，Akt抑制剂MK-2206可通过激活FOXO3增强BCG介导的免疫应答，减少IL-10分泌并促进宿主细胞凋亡；适当的热量限制可减少肺组织CD3⁺CD4⁺CD8⁺FOXP3⁺细胞招募并有效控制Mtb复制，为肺结核治疗提供新思路。

Bregs

调节性B细胞（Bregs）是具有免疫抑制功能的B细胞亚群，主要通过分泌IL-10、IL-35、TGF-β等抑制性细胞因子及表面分子发挥调控作用。人Bregs包含过渡型CD19⁺CD24^hiCD38^hi、记忆型CD24^hiCD27⁺及IgA产生型CD138⁺浆细胞等表型，其中CD19⁺CD5⁺CD1d⁺Bregs是外周血核心表型，可产生IL-10和TGF-β1调控急性炎症反应。CD24^hiCD38^hi和CD24^hiCD27⁺Bregs是IL-10的主要产生亚群，可不同程度抑制CD4⁺T细胞增殖及IFN-γ/IL-17表达。在Mtb感染中，Bregs同样具有保护与致病双重作用：适度活化可减轻过度炎症所致组织损伤，但过度免疫抑制会削弱宿主抗感染能力。其机制包括：分泌IL-10抑制IFN-γ产生，限制巨噬细胞活化与杀菌能力；表达程序性死亡配体1（PD-L1），通过与T细胞PD-1结合诱导效应T细胞凋亡；抑制Th17细胞分化，减少中性粒细胞招募与肉芽肿形成；降低巨噬细胞TNF-α产生，削弱其杀菌功能。研究发现，肺结核患者外周血CD19⁺CD1d⁺CD5⁺Bregs频率显著升高，且该亚群可通过抑制Th17活化及分泌抗炎细胞因子调控免疫应答。产IL-10的B10细胞可被Mtb特异性表面分子甘露糖帽脂阿拉伯甘露聚糖（ManLAM）激活，上调IL-10表达并抑制CD4⁺Th1应答，这一过程可能与CD24^hiCD27⁺Bregs亚群相关。在小鼠结核模型中，特异性敲除B细胞来源IL-10可显著增强雄性小鼠对Mtb的抵抗力，延迟症状出现并延长生存期，提示Bregs功能存在性别差异，为结核流行病学特征提供分子解释。此外，Bregs还可产生IL-35，协同IL-10上调Treg并抑制Th1/Th17活性，同时通过调控Tfh细胞影响体液免疫应答。靶向Bregs的免疫治疗旨在选择性调控其抑制功能而非完全清除，以平衡免疫保护与过度抑制。策略包括：利用中和抗体阻断Bregs分泌的IL-10，或阻断Bregs表面PD-L1以恢复效应T细胞功能；调控色氨酸代谢通路改变Bregs功能状态；补充维生素D或其类似物调控Bregs分化与功能；干预三级淋巴结构内Bregs与CD4⁺T细胞的相互作用，重塑肺部免疫微环境。随着机制研究的深入，精准靶向Bregs有望成为传统抗结核治疗的重要补充。

MDSCs

髓源性抑制细胞（MDSCs）是一类异质性未成熟髓系细胞，健康人含量极低，在慢性感染、肿瘤等病理状态下显著扩增并发挥强效免疫抑制作用。根据表型可分为多形核MDSCs（PMN-MDSCs）和单核MDSCs（M-MDSCs），人M-MDSCs表型为CD11b⁺CD14⁺CD33⁺HLA-DR^low/neg，PMN-MDSCs表型为CD11b⁺CD15⁺HLA-DR^lowCD66b⁺，其中PMN-MDSCs高表达的凝集素型氧化低密度脂蛋白受体1（LOX-1）与其免疫抑制能力密切相关。临床研究显示，肺结核患者外周血PMN-MDSCs频率显著高于潜伏感染人群，且轻症肺结核患者PMN-MDSCs水平高于重症患者，提示其与疾病严重程度及炎症调控相关。MDSCs通过多重机制介导免疫抑制：代谢重编程方面，诱导精氨酸酶-1（Arg-1）表达消耗微环境L-精氨酸，导致T细胞因氨基酸缺乏而增殖受阻；高表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS），催化产生大量一氧化氮（NO），抑制T细胞活性并促进其凋亡；分泌IL-10和TGF-β等抑制性细胞因子，抑制T细胞功能并诱导Treg扩增；表达PD-L1与T细胞PD-1结合，阻断T细胞活化信号；产生大量活性氧（ROS）直接损伤T细胞功能。在肺结核患者中，MDSCs可通过上述途径抑制CD4⁺和CD8⁺T细胞活化、增殖与迁移，削弱保护性T细胞应答。靶向MDSCs的治疗策略包括：调控其增殖与分化，如使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）降低MDSCs水平，或通过全反式维甲酸（ATRA）诱导MDSCs分化为成熟髓系细胞；抑制其免疫抑制功能，如使用磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE-5i）西地那非升高细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）水平，下调Arg-1和一氧化氮合酶2（NOS2）表达；直接使用Arg-1抑制剂（如Nor-NOHA）、iNOS抑制剂（如1400W）及抗氧化剂中和ROS，恢复T细胞功能；通过抗体拮抗白细胞免疫球蛋白样受体B2（LILRB2）受体，诱导MDSCs向M1型巨噬细胞极化，增强其杀菌能力。在小鼠模型中，ATRA联合标准抗结核治疗可缩短疗程并降低复发风险，西地那非联合化疗可使肺部菌清除时间提前1个月，IDO抑制剂可改善猕猴结核模型的免疫控制，均证实靶向MDSCs的临床转化潜力。

巨噬细胞

巨噬细胞是Mtb感染的主要靶细胞，其异质性与可塑性使其在结核发生发展中发挥核心作用。感染过程中，巨噬细胞可极化为M1型（促炎表型，CD68⁺CD86⁺）和M2型（抗炎修复表型，CD68⁺CD206⁺），二者平衡决定疾病走向。肺泡巨噬细胞（AMs）分为组织驻留型（TR-AMs）和单核细胞来源型（MDMs），近期斑马鱼结核模型还发现grna.2巨噬细胞亚群，可抑制过度炎症、减少细胞焦亡并促进T细胞浸润，控制细菌增殖。Mtb通过模式识别受体（PRRs）如Toll样受体（TLRs）、Nod样受体（NLRs）、C型凝集素受体（CLRs）被巨噬细胞识别，其中巨噬细胞半乳糖型凝集素（MGL）在Mtb暴露后显著上调，沉默MGL可促进Mtb胞内复制，证实其在固有免疫中的关键作用。识别后巨噬细胞通过自噬受体Tax1bp1与半乳糖型凝集素-8（MGL-8）互作，促进吞噬溶酶体形成与自噬，降解病原体。不同肺泡巨噬细胞亚群功能存在差异，CD38⁺MDMs和部分CD38⁺TR-AMs在感染晚期抑菌能力增强，且CD38⁺TR-AMs感染前即存在表观遗传预活化特征，倾向于分化为促炎表型以限制Mtb增殖。巨噬细胞代谢状态与功能密切相关，糖皮质激素可通过改变线粒体代谢促进抗炎代谢产物生成，IL-10可通过抑制糖酵解、促进氧化磷酸化增强巨噬细胞抗炎能力，靶向线粒体功能的生物材料可调控巨噬细胞极化，为结核治疗提供新视角。宿主导向治疗（HDTs）通过调节宿主免疫应答增强抗结核免疫力，是结核治疗的新方向。纳米技术的发展实现了巨噬细胞的靶向给药，如巨噬细胞靶向二氧化锰纳米材料Tuf-Rif@HA-MnO₂可将利福平递送至感染巨噬细胞，同时释放Mn²⁺激活cGAS-STING通路，诱导自噬并协同增强Mtb清除；此外，调控巨噬细胞自噬、脂质代谢及极化状态（促进M1极化）均可显著提升其抗菌能力，脂肪酸β-氧化（FAO）抑制剂、β-葡聚糖微粒负载利福布汀、金属依赖性蛋白磷酸酶（PPMs）抑制剂SMIP-30等均可通过诱导自噬或代谢重编程抑制Mtb存活，为MDR-TB和XDR-TB治疗提供新策略。

小胶质细胞

Mtb可经血行播散侵犯中枢神经系统，引起结核性脑膜炎（TBM）。小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，在TBM免疫应答中发挥关键作用。Mtb可被小胶质细胞内吞并在胞内有限复制，其既可通过释放促炎细胞因子清除病原体，也可能因过度炎症导致神经毒性损伤。研究发现，Mtb可通过Sp1-Mettl14-Acsl4轴诱导小胶质细胞铁死亡，调控该通路或为TBM治疗提供新靶点。单细胞转录组学显示，TBM患儿脑脊液和外周血单个核细胞中补体激活的小胶质细胞与脑膜炎持续存在相关。宿主导向治疗可在TBM中平衡促炎与抗炎反应，作为抗生素治疗的辅助手段；斑马鱼模型提示小胶质细胞可通过自噬限制Mtb复制，激活该机制或为TBM治疗提供新思路。

免疫调节细胞的相互作用

肺结核免疫微环境中，Tregs、Bregs、MDSCs和巨噬细胞之间存在复杂的直接或间接互作网络，共同调控免疫应答走向。Tregs可通过细胞直接接触增强Bregs免疫抑制功能，Bregs则通过分泌IL-10促进CD4⁺T细胞向Treg分化；Tregs可抑制效应T细胞增殖，间接调控巨噬细胞对Mtb的控制，还可通过Mtb分泌的亚油酸增强CTLA-4转运，抑制巨噬细胞活性氧（ROS）产生，促进Mtb胞内存活；Tregs分泌TGF-β可诱导MDSCs扩增，MDSCs则通过分泌趋化因子CCR5、CXCL16招募Tregs并促进其分化；Bregs可促进巨噬细胞向M2型极化，MDSCs可诱导Bregs生成；树突状细胞（DCs）也可调控B细胞向产IL-10的Bregs分化，并与巨噬细胞协同调控T细胞应答。在感染初期，调节性DCs和巨噬细胞首先接触Mtb，通过建立免疫动态平衡控制胞内菌并启动适度炎症；随感染进展，Mtb可通过改变宿主代谢与信号通路促进自身存活，如诱导内质网应激和线粒体损伤激活炎症小体，放大炎症反应；促进T细胞向Th2和Th17极化、抑制Th1应答；分泌特定脂质分子诱导B10细胞扩增，抑制Th1免疫应答，使免疫调控网络从保护宿主转向利于病原体存活。此外，年龄、HIV感染等可改变免疫调节细胞的数量与功能，如老年人MDSCs和Tregs比例升高、功能增强，HIV感染者CD4⁺T细胞进行性耗竭，均可能增加潜伏结核复发风险。深入解析这些互作机制，对开发新型免疫治疗策略具有重要意义。

免疫调节细胞在肺结核中的争议与情境依赖性作用

小鼠模型是结核免疫研究的重要工具，但其与人类结核存在显著差异：小鼠MDSCs高表达Gr1，而人类MDSCs高表达CD11b和CD33；小鼠结核肉芽肿结构与人类不同；多数在小鼠中发现的免疫通路未能有效转化为人类治疗策略。尽管三维体外肉芽肿模型可部分模拟结核免疫应答，但仍无法完全复现人体真实微环境，未来研究需更注重在人类受试者中验证免疫调节策略的有效性与安全性。此外，目前绝大多数人类研究仅能揭示免疫调节细胞与临床指标的关联性，难以确立因果关系。例如，结核患者免疫应答以Th1型CD4⁺T细胞分泌IFN-γ为核心，但其具体机制及与疾病进展的因果关系仍不明确；研究发现结核严重程度与中性粒细胞丰度及淋巴细胞缺乏密切相关，而与抗原特异性CD4⁺T细胞应答无显著相关性，进一步凸显免疫细胞与临床表现关系的复杂性。

肺结核免疫调节网络的当前局限与认知空白

当前结核免疫调节细胞研究存在多方面局限。一是患者群体异质性，年龄显著影响免疫功能：老年人干扰素-γ释放试验（IGRAs）敏感性降低，BCG接种后记忆T细胞频率增加，提示年龄可改变免疫细胞数量、功能及疫苗应答特征。二是研究方法的局限性，绝大多数人类研究依赖外周血样本评估免疫调节细胞，而结核免疫应答主要集中在肺部局部微环境，肺组织肉芽肿内的免疫细胞亚群特征与功能无法仅通过外周血反映，如肺泡巨噬细胞在不同肺病变中活化状态与抗菌活性存在差异，肺组织驻留CD4⁺T细胞扩增与功能显著高于外周血，且可分泌IL-17等细胞因子参与菌控。三是缺乏人体肺组织数据，导致对免疫调控网络的描述多为推测。未来需系统应用单细胞测序、空间转录组学等新一代技术，结合纵向队列研究，解析肺组织局部免疫细胞的动态变化与空间分布特征，整合基因表达与临床数据筛选潜伏结核复活的预测标志物，推动结核免疫研究从基础发现向临床转化迈进。

结论

本文系统阐述了Tregs、Bregs、MDSCs、巨噬细胞等多种免疫调节细胞在肺结核中的作用及分子机制，证实这些细胞在减轻免疫介导组织损伤、维持稳态的同时，其过度活化可导致Mtb慢性存活，是肺结核病程进展的核心调控因素。耐多药结核的全球流行对传统化疗方案构成严峻挑战，深入研究免疫调节细胞的抑制机制并开发靶向干预策略具有重要临床意义。这类细胞不仅可作为肺结核早期诊断、疾病评估、疗效监测及预后判断的生物标志物，还可作为疫苗佐剂增强免疫保护效力。未来需进一步加强基础研究向临床实践的转化，优化免疫调节细胞在肺结核治疗中的应用，为全球结核防控提供新策略。

12345678987654321