阿斯巴甜于1965年首次合成，并于1981年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为全球消费最广泛的人工甜味剂之一，广泛应用于6000多种产品中，包括无糖饮料、无糖口香糖和低热量食品[1]、[2]。尽管最初被认为是一种安全的糖替代品，但越来越多的安全问题促使全球对其进行了重新评估。2023年，国际癌症研究机构（IARC）将阿斯巴甜归类为2B类致癌物（“可能对人类致癌”），多个国家也对含阿斯巴甜的产品实施了限制或禁令，反映出对其长期安全性的担忧日益增加[3]、[4]。
将阿斯巴甜归类为潜在致癌物是基于流行病学研究，这些研究表明人工甜味剂的摄入与癌症风险增加有关，尤其是结直肠癌[5]、[6]。然而，其潜在机制仍不明确，提出的机制包括直接基因毒性作用、氧化应激诱导和细胞代谢过程紊乱[7]、[8]、[9]。阿斯巴甜致癌性的争议性部分反映了确定饮食添加剂与癌症发展之间因果关系的挑战，以及宿主代谢、环境因素和个体易感性之间的复杂相互作用可能影响致癌结果[10]、[11]。
阿斯巴甜在摄入后会在小肠中迅速水解，释放天冬氨酸、苯丙氨酸和甲醇，使胃肠道成为该化合物及其代谢物的主要暴露部位[1]、[12]。这种直接且长期的肠道组织接触使消化系统成为阿斯巴甜潜在效应的关键靶点。肠道环境具有复杂的微生物生态系统和活跃的代谢过程，可能是阿斯巴甜暴露转化为影响癌症发展和进展的生物学后果的关键接口[13]。
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，其发展遵循腺瘤-癌变序列，涉及遗传和表观遗传改变的逐步积累[14]。新兴证据表明肠道微生物群是CRC发病机制的关键调节因素，特定细菌种类通过代谢产物生成、免疫调节和对上皮细胞行为的直接影响等方式影响肿瘤的发生、进展和治疗反应[15]、[16]。饮食、微生物群组成与CRC风险之间的密切关系表明，像阿斯巴甜这样的饮食添加剂可能通过依赖微生物群的途径发挥其致癌作用[17]、[18]，这可能解释了先前毒理学评估中的不一致性。
本研究旨在利用Apcmin/+小鼠模型探讨阿斯巴甜的潜在致癌机制，重点研究其对肠道肿瘤发生的影响，特别是阿斯巴甜对肠道微生物群组成和代谢谱的改变。通过结合体内肿瘤评估、微生物组分析、代谢组学和机制验证的研究方法，我们旨在确定亚慢性阿斯巴甜暴露促进结直肠癌发展和进展的分子途径。
