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摘要
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）通常在晚期才被诊断出来，导致临床预后较差。铁死亡（ferroptosis）抗性是治疗HNSCC的主要挑战，这突显了阐明HNSCC细胞逃避铁死亡机制的必要性。在这项研究中，我们进行了全基因组CRISPR–Cas9敲除筛选，并确定运输蛋白颗粒复合体亚基4（TRAPPC4）是HNSCC中铁死亡抗性的关键调节因子。在包括HNSCC细胞系、患者来源的类器官、细胞来源的异种移植体、Trappc4条件性敲除小鼠以及淋巴结和肺转移模型在内的多种实验模型中，TRAPPC4通过抑制铁死亡促进了肿瘤进展。机制上，TRAPPC4降低了TRIM55上游调控元件处的染色质可及性，从而限制了FOS依赖的转录。这种抑制作用减少了TRIM55介导的GPX4泛素化及其降解，导致GPX4稳定并增强了铁死亡抗性。基于结构的高通量虚拟筛选发现匹他伐他汀（PTV）钙是一种能与TRAPPC4结合的化合物，可促进TRAPPC4的降解。值得注意的是，PTV钙与铁死亡诱导剂RSL3协同作用，增强了铁死亡活性并抑制了HNSCC的进展。这些发现描绘了一个TRAPPC4–FOS–TRIM55–GPX4信号轴，该轴驱动了铁死亡抗性和肿瘤进展，并突显了TRAPPC4作为基于铁死亡干预HNSCC的有希望的治疗靶点。
意义：
TRAPPC4通过调节TRIM55介导的GPX4降解，使头颈部鳞状细胞癌能够抵抗铁死亡，为抑制癌症进展提供了一个潜在的治疗靶点。
