通过使用一种针对CD8分子并具有膜伪装功能的纳米载体来逆转T细胞耗竭，从而增强三阴性乳腺癌患者的抗肿瘤免疫力；该纳米载体能够递送针对Nexin 9蛋白的小干扰RNA（siRNA）

摘要

T细胞耗竭（Tex）严重限制了肿瘤免疫疗法的疗效，然而针对其上游调控机制的策略仍尚未得到充分探索。在这项研究中，开发了一种靶向纳米递送系统CD8a-RM-MOF@siSNX9，该系统能够优先将siRNA递送到CD8⁺ T细胞中，并评估其逆转三阴性乳腺癌（TNBC）中T细胞耗竭的潜力。通过使用4T1诱导的TNBC小鼠模型结合RNA测序分析，发现SNX9是与T细胞耗竭相关的关键调控因子。沉默SNX9后，NFATc2–NR4A1–TOX信号通路减弱，T细胞耗竭现象减轻，同时CD8⁺ T细胞的细胞因子分泌和细胞毒性活性增强。该纳米平台在体内具有较长的循环时间（t₁/₂ ≈ 12.4小时）和高效的肿瘤靶向积累能力（约8.5%ID/g）。重要的是，这些纳米颗粒优先在肿瘤微环境中的CD8⁺ T细胞中积累，从而实现SNX9的敲低，抑制NFATc2–NR4A1–TOX调控通路，逆转T细胞耗竭，并显著抑制TNBC肿瘤生长，同时保持良好的生物安全性。总体而言，这些发现表明CD8a-RM-MOF@siSNX9是一种有前景的靶向siRNA递送平台，能够优先富集CD8⁺ T细胞，有效针对T细胞耗竭并增强TNBC中的抗肿瘤免疫。

图形摘要

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T细胞耗竭（Tex）严重限制了肿瘤免疫疗法的疗效，然而针对其上游调控机制的策略仍尚未得到充分探索。在这项研究中，开发了一种靶向纳米递送系统CD8a-RM-MOF@siSNX9，该系统能够优先将siRNA递送到CD8⁺ T细胞中，并评估其逆转三阴性乳腺癌（TNBC）中T细胞耗竭的潜力。通过使用4T1诱导的TNBC小鼠模型结合RNA测序分析，发现SNX9是与T细胞耗竭相关的关键调控因子。沉默SNX9后，NFATc2–NR4A1–TOX信号通路减弱，T细胞耗竭现象减轻，同时CD8⁺ T细胞的细胞因子分泌和细胞毒性活性增强。该纳米平台在体内具有较长的循环时间（t₁/₂ ≈ 12.4小时）和高效的肿瘤靶向积累能力（约8.5%ID/g）。重要的是，这些纳米颗粒优先在肿瘤微环境中的CD8⁺ T细胞中积累，从而实现SNX9的敲低，抑制NFATc2–NR4A1–TOX调控通路，逆转T细胞耗竭，并显著抑制TNBC肿瘤生长，同时保持良好的生物安全性。总体而言，这些发现表明CD8a-RM-MOF@siSNX9是一种有前景的靶向siRNA递送平台，能够优先富集CD8⁺ T细胞，有效针对T细胞耗竭并增强TNBC中的抗肿瘤免疫。

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