将炎症小体抑制剂MCC950局部应用于皮肤可预防类似银屑病的皮肤表现及相关的全身性炎症

摘要

银屑病是一种慢性、全身性的炎症性疾病，与心血管和代谢并发症相关。该疾病的发病机制与皮肤中的持续免疫反应有关，这一反应由角质形成细胞以及先天性和适应性免疫细胞共同调控。病理过程的初始阶段仍不明确。这一过程可能涉及角质形成细胞释放的压力信号激活树突状细胞，而NLRP3炎性体可能在此过程中起到关键作用。本研究在伊莫昔莫德诱导的类似银屑病的炎症模型中，探讨了选择性NLRP3抑制剂MCC950的局部应用效果，旨在抑制皮肤和全身性的炎症表现。MCC950通过阻止pro-caspase-1的切割及活性p20亚单位的生成，有效抑制了皮肤中的NLRP3炎性体激活。基因表达分析显示，抑制NLRP3可降低银屑病相关基因（包括Il17、Tnf、S100a8/a9和Il1b）的表达。此外，网络分析表明NLRP3是银屑病相关炎症通路中的核心节点，这支持了抑制炎性体可以减弱多种下游炎症途径的观点。在类似银屑病的状态下，MCC950减少了皮肤中CD3⁺ T细胞、CD11b⁺髓系细胞和CD11c⁺树突状细胞的浸润。值得注意的是，MCC950还防止了类似银屑病的炎症对全身的影响。脾脏分析结果显示，它有效阻止了类似银屑病炎症引起的表型变化，包括IL-17 A⁺ T细胞频率的增加。最后，MCC950还抑制了血清中IL-6水平的系统性升高。这些发现表明，通过MCC950靶向NLRP3炎性体上游通路，是一种抑制类似银屑病炎症的发生和全身扩散的有前景策略。