综述：年龄与成人药物相关住院关联的系统性评价与荟萃分析

摘要：药物相关住院是全球范围内可预防的患者伤害及医疗负担的主要成因，目前年龄与药物相关住院之间的关联尚未得到全面综合的梳理。本研究旨在评估成人年龄与药物相关住院的关联并提出研究建议。研究人员检索了MEDLINE（Ovid）、EMBASE、Scopus、Web of Science、PsycINFO、CINAHL、Cochrane Library及Global Health数据库，时间范围为2000年1月至2025年3月，纳入标准为报告药物相关住院、提供暴露组与对照组参与者年龄数据、以英文发表的成人研究，排除仅针对儿童的研究。研究采用双人独立标题/摘要筛选及全文评估的方式进行选择，依据预设的合格标准判定，分歧由第三位研究者仲裁或通过共识解决。研究质量采用针对患病率问题的系统性评价专用Joanna Briggs Institute工具进行评估。研究结果采用描述性方式报告，并行两项荟萃分析：合并不同年龄组（16–64岁、≥65岁）发生药物相关住院的风险比（Risk Ratio, RR）；合并发生药物相关住院与其他原因住院人群的平均年龄差异。采用预测区间与亚组分析解释异质性。最终纳入50项研究，共招募210514名参与者，多数研究质量判定为良好。13项研究仅纳入老年队列，30项研究在欧洲开展。年龄数据的报告方式存在差异。合并RR为1.64（95% CI 1.15–2.35，K=12，I2=96%，n=56101），提示≥65岁成人发生药物相关住院的风险高于年轻成人（16–64岁）。非洲地区研究的效应量更高。合并平均差（Mean Difference, MD）为2.86岁（95% CI −1.63–7.36；p=0.21，K=10，I2=93%，n=12440），显示两组间年龄无统计学显著差异。偏倚风险判定是异质性的统计学显著贡献因素。两项荟萃分析的预测区间均较宽，提示未来研究结果可能存在显著差异。采用GRADE方法评估的证据确定性为极低。结论表明，在未考虑混杂因素与具体情境的情况下，年龄作为药物相关住院的预测因子可靠性不足。未来研究应统一定义年龄类别，并进一步探索药物相关住院的其他风险因素。

引言

药物相关住院是全球关注的公共卫生问题，其给患者及医疗系统带来显著健康与经济负担。从药理学机制来看，随年龄增长出现的药代动力学与药效动力学改变、肝肾功能下降以及对多种药物类别敏感性升高，理论上会增加药物相关住院的风险。既往多项研究认为高龄是药物相关住院的危险因素，但亦有研究未发现此关联。现有相关综述多未专门探讨年龄与药物相关住院的统计关联，且大量研究仅聚焦于老年人群，限制了在全成人范围内的普适性。随着中青年人群多重用药（Polypharmacy）患病率上升、医疗资源压力增大及全球预期寿命延长，明确年龄与该结局的关联具有重要临床意义。

目的

本系统性评价旨在评估成人年龄与药物相关住院的关联，并提出针对性研究建议。

方法

本研究遵循Joanna Briggs Institute（JBI）关联（病因学）类系统性评价指南，并按PRISMA声明进行报告，已在PROSPERO平台注册（注册号CRD42019111598）。

研究采用人群（Population）、暴露（Exposure）、结局（Outcome）框架制定纳入标准：人群为经历住院的成人，排除特定疾病、特定药物、中毒、药物滥用及仅急诊未住院的研究；暴露为同时报告药物相关住院组与非药物相关住院组年龄数据的研究；结局为任何由药物相关损害导致的住院，包括不良药物事件（Adverse Drug Event, ADE）、药物不良反应（Adverse Drug Reaction, ADR）、用药错误及用药不依从，需明确药物相关问题与住院的因果关系。研究设计限定为定量研究，排除非英文发表及2000年之前的研究。

研究人员检索8个数据库，时间跨度为2000年至2025年3月，检索概念涵盖药物相关问题、住院、发生率或患病率，同时进行前向与后向引文追踪。文献筛选由两名研究者独立完成，分歧通过讨论或第三位研究者仲裁解决。数据提取基于PEO框架，涵盖研究特征、参与者人口学与临床特征、暴露的年龄测量方式、结局定义及评估工具等内容。

研究质量采用JBI患病率研究批判性评估工具进行评价，证据确定性采用GRADE方法分级。数据分析包括描述性合成与荟萃分析：第一项荟萃分析比较16–64岁与≥65岁成人发生药物相关住院的相对风险，第二项荟萃分析比较两组平均年龄差异，均采用随机效应模型，并通过Cochran’s Q检验与I²统计量评估异质性，辅以预测区间、亚组分析及Meta回归探索异质性来源。

结果

经筛选共纳入50项研究，覆盖210514名参与者，中位药物相关住院率为4.62%（95% CI 4.53–4.71）。研究类型以横断面研究为主，多数在欧洲开展，样本量跨度较大。参与者年龄定义存在异质性，17项研究纳入任意年龄成人，29项研究设定特定年龄下限，部分研究年龄分组不统一。年龄报告形式包括连续变量、分类变量或两者结合，统计分析方法以双变量分析为主，仅少数研究采用多变量回归调整混杂因素。多数研究将药物相关问题定义为ADR。

在双变量分析中，27项研究未发现年龄与分组存在统计学显著关联，17项研究存在显著关联，1项未报告结果。多变量分析中，7项研究显示年龄与药物相关住院存在显著关联，其中5项提示高龄风险更高，2项提示年轻年龄风险更高，其余15项未发现显著关联。部分研究发现年龄与药物相关住院的关联在不同年龄阶段存在差异，且严重ADR相关住院患者的年龄显著高于非严重病例。

荟萃分析结果显示，12项研究比较不同年龄组风险，合并RR为1.64（95% CI 1.15–2.35），提示≥65岁成人风险更高，但异质性极高（I²=96%），预测区间为−0.75至1.75（对数尺度），表明未来研究结果可能不同。亚组分析显示地理区域是异质性来源，非洲地区研究效应量显著高于亚洲与欧洲。敏感性分析剔除两项纳入部分<16岁参与者的研究后结果保持一致。10项研究比较平均年龄，合并MD为2.86岁（95% CI −1.63–7.36，p=0.21），无统计学显著差异，异质性同样较高，预测区间为−11.63至17.36岁。Meta回归显示偏倚风险判定与效应量显著相关，中等质量研究的年龄差异更大。GRADE评估显示两项结局的证据确定性均为极低。

讨论

本研究提示，在未校正混杂因素与情境因素的情况下，单独以年龄预测药物相关住院可靠性不足。现有证据表明除年龄外，多重用药、认知障碍、特定药物使用、治疗窗窄的药物、患者用药认知不足及用药不依从等因素均与药物相关住院相关，但受限于纳入研究报告数据不足，本研究未能针对这些个体层面因素进行Meta回归。既往大量双变量分析得出的年龄关联结论可能因未校正混杂因素而产生偏倚，未来研究应采用多变量分析以提高因果推断的稳健性。

两项荟萃分析结果的不一致可通过地理区域异质性解释。非洲地区研究显示更高的药物相关住院相对风险，这可能与不同地区疾病谱、HIV/AIDS患病率、医疗资源可及性及用药模式差异有关，支持未来在低资源环境中开展针对性研究。研究质量亦影响效应量估计，中等质量研究的年龄差异更为明显，提示方法学严谨性对结论的重要性。

纳入研究存在年龄定义不统一、分组报告不完整、药物相关问题定义多样等局限，降低了荟萃分析的样本量与可比性。未来研究应统一采用标准化年龄类别，规范报告两组年龄数据，并推动建立全球统一的药品相关损害定义与分类体系。本系统性评价排除了特定疾病与药物的单病种研究，虽提升了结论在普通处方实践中的适用性，但可能限制了对特定临床情境的解释力。尽管存在异质性与证据确定性低等局限，本研究仍为全成人年龄范围内的药物相关住院风险防控提供了关键证据。

结论

年龄单独作为药物相关住院的预测因子存在局限性，研究与实践应转向更全面、基于多因素的风险评估模式。未来需在全成人年龄谱中开展高质量研究，统一方法与报告标准，深入探索地理与个体层面的影响因素，以提升药物相关住院的预防、识别与管理水平，改善各年龄段成人的用药安全与临床结局。