体外循环（CPB）是心脏外科手术的关键组成部分，尽管术后系统血流动力学看似充分，但器官功能障碍仍然常见。这种不匹配凸显了微循环的重要性，因为氧气输送和提取最终在微循环层面发生。越来越多的证据表明，CPB通过内皮功能障碍、糖萼脱落、炎症、氧化应激、血液稀释、功能性分流和微血栓栓塞破坏毛细血管灌注，从而导致尽管宏观血流动力学稳定，但组织出现缺氧。本综述总结了微循环的生理学，并检查了CPB损害微血管功能的机制。我们还回顾了微循环评估的当前工具，包括正交偏振光谱（OPS）、侧向暗场（SDF）和入射暗场（IDF）成像、近红外光谱（NIRS）以及内皮和糖萼损伤的循环生物标志物。尽管这些方法提高了机制见解，但其临床应用仍受技术挑战和缺乏标准化终点的限制。我们进一步评估了旨在保护CPB期间微循环功能的心脏保护策略。这些包括灌注和机械方法、缺血预适应、保留糖萼的疗法以及各种药理干预措施，如挥发性麻醉剂、一氧化氮（NO）、他汀类药物、抗氧化剂和抗血栓药物。在这些领域，临床前研究通常支持生物学合理性，而临床证据仍然异质且无定论，并且经常依赖器官功能障碍的间接证据而非微血管灌注的直接测量。在将实验模型中的发现转化为患者方面仍存在重要差距，将床边成像和生物标志物与生物生理原理更紧密地结合可能有助于确立微循环作为心脏外科手术中的机制终点和治疗靶点。
**引言**
每年在美国进行的超过900,000例心脏外科手术，其中大多数采用心脏停跳液配合体外循环（CPB）进行，以实现无血、静止的手术视野。尽管在优化平均动脉压和心输出量等宏观血流动力学方面取得了重大进展，但CPB手术后的发病率仍然很高。长时间的ICU和住院时间、败血症以及随后出现的长期心律失常、心肺、神经和肾脏并发症在术后并不少见，特别是在CPB时间较长的病例中。虽然麻醉和灌注团队已实施心脏保护策略以优化宏观血流动力学，但越来越多的证据表明，通常超出 bypass 控制的微循环被认为是术后发病率的重要驱动因素。先前的工作表明，CPB和心脏停跳液与微循环水平的血管功能障碍密切相关，这归因于血液暴露于滚泵和管路产生的剪切力所激发的凝血级联、补体途径和其他炎症介质及白介素的激活。随后，这些因素与血液稀释、低体温以及心脏手术和旁路中的缺血再灌注损伤相结合，导致系统与微血管灌注不匹配，进而导致毛细血管灌注不均、分流、微水平氧合不良，最终导致组织损伤。随着美国人口老龄化，对心脏手术的需求量持续增加，延长住院时间和ICU停留时间以及管理长期术后并发症的负担具有临床和经济意义。通过将重点转向进一步通过针对微循环来优化CPB策略，可能会为改善心脏外科手术术后结果提供新的途径。
**心脏微循环的生理学**
在心脏和大多数其他器官中，含氧血液流入动脉，并向下流动至小动脉、毛细血管，最后进入后毛细血管静脉，然后返回静脉。微循环由小动脉、毛细血管、内皮糖萼和静脉组成，是组织氧化的关键步骤。它是毛细血管水平的氧气直接输送和提取的来源，并调节血管内和组织空间之间的溶质交换，将激素和营养物质输送到组织，介导止血和免疫系统。毛细血管由单层血管内皮细胞组成，允许单个红细胞（RBCs）通过。内皮细胞由动态糖萼覆盖，这是一种由糖胺聚糖、蛋白聚糖和血浆蛋白（如抗凝血酶和超氧化物歧化酶）组成的凝胶状层。糖萼在控制通透性、渗透压梯度和白细胞-内皮相互作用方面起着至关重要的作用。炎症和心血管手术期间的缺血再灌注会导致RBCs和糖萼受损，从而导致血管调节受损，最终导致微循环功能障碍。微循环的正确功能对于宏观尺度上的整体器官功能至关重要。
**病理生理学：CPB如何破坏微循环**
**3.1 内皮功能障碍和糖萼脱落**
CPB期间的内皮损伤源于缺血再灌注、异常剪切应力、炎症激活以及血液直接暴露于人工电路表面。在这些损伤中，缺血再灌注是导致糖萼降解的最早和最剧烈的驱动因素。糖萼由膜结合蛋白聚糖和糖胺聚糖组成，它们结合血浆蛋白并在血管腔内保留血浆，是血管屏障能力的主要决定因素。一项标志性的临床研究显示，即使在短暂缺血后，再灌注也会导致内皮糖萼的大量脱落，在全球缺血后syndecan-1和硫酸乙酰肝素分别增加高达42倍和10倍，在与CPB相关的局部缺血后甚至更高。电子显微镜证实了再灌注后几分钟内内皮表面层的结构破坏，确立了糖萼作为心脏手术期间高度脆弱的界面。这些快速的生化和结构变化触发了在整个围手术期持续存在的微血管不稳定。后续研究证明了这种脱落的后果。在一项涉及30名心脏手术患者的研究中，观察到在主动脉解除夹闭后，syndecan-1、硫酸乙酰肝素和透明质酸急剧上升，在CPB后约1小时达到峰值；这些变化与灌注血管密度的显著下降相吻合，证明了糖萼降解与微血管低灌注之间的显著关联。此外，纵向临床数据显示，接受CPB的成年患者中，CPB启动后舌下微血管灌注血管密度和灌注血管比例立即下降，这些干扰在术后前三天一直保持受损状态。在此期间，循环的内皮糖萼脱落标志物（包括syndecan-1和硫酸乙酰肝素）升高，糖萼变薄。这些发现表明，CPB相关的内皮糖萼损伤并非迅速可逆，可能在恢复系统血流动力学后仍会导致微血管灌注延迟恢复。除了缺血再灌注现象外，CPB还使内皮暴露于非生理性剪切力和生物材料接触，两者均导致进一步损伤。既往存在的内皮易感性也是额外的考虑因素。接受心脏手术的患者通常患有高血压、高脂血症和糖尿病等合并症，表现为慢性炎症和一氧化氮（NO）生物利用度或敏感性降低，这可能导致术前部分降解糖萼，使内皮对CPB相关的机械和生化损伤更为敏感。
**3.2 炎症激活和氧化应激**
CPB通过激活多种重叠途径诱导全身炎症反应，包括接触激活和白细胞募集、补体级联激活和内毒素血症。炎症反应始于血液接触体外循环电路的非内皮化表面。补体衍生的过敏毒素通过促进中性粒细胞粘附、肥大细胞脱颗粒和增加血管通透性进一步放大炎症。在CPB相关的初始炎症反应中，中性粒细胞起关键作用。激活的中性粒细胞释放强效蛋白水解酶（如弹性蛋白酶和髓过氧化物酶）以及活性氧（ROS），这些物质降解内皮糖萼并破坏细胞间连接，进一步增加血管通透性并传播微血管损伤。此外，ROS通过添加氧化应激来加剧微循环功能障碍。缺血导致ATP耗竭和黄嘌呤积累，而再灌注使黄嘌呤氧化酶系统产生大量的ROS，包括超氧化物、过氧化氢、羟基自由基和过氧亚硝酸盐。这些物质损伤内皮DNA、脂质和蛋白质，减少NO可用性，并刺激NF-κB激活，驱动额外的促炎细胞因子表达。细胞因子激增是CPB诱导的炎症的另一标志。内毒素血症源于肠系膜低灌注和肠道细菌易位，进一步通过刺激Toll样受体介导的细胞因子释放来放大炎症。最后，糖萼降解本身有助于炎症放大。循环syndecan-1可以动员骨髓中的中性粒细胞，表明糖萼片段作为生物活性分子，增强CPB期间的全身炎症。因此，内皮损伤和炎症形成正反馈回路。
**3.3 血液稀释和功能性分流**
微循环功能障碍的另一个 contributing 因素是血液稀释。CPB需要体外循环电路的预充，不可避免地产生血液稀释，即在启动CPB时血液成分的稀释。轻度血液稀释因降低血液粘度、增加微循环血流和降低血栓形成风险而有益。然而，中度至重度血液稀释（如血细胞比容<20%-25%）会损害携氧能力并导致功能性分流，这是一种血液绕过氧气提取毛细血管的现象，导致组织缺氧。CPB中预充液的使用是导致血液稀释的主要因素。标准预充体积（800-1,500 mL）在旁路启动时显著稀释循环血液，降低血细胞比容和携氧能力。预充液主要分为两类：晶体液和胶体液。晶体液预充液（如乳酸林格氏液、乳酸醋酸钠或生理盐水）成本最低且最常用，但其低胶体渗透压促进快速的跨毛细血管液体转移和明显的血液稀释，即使泵血流充足，也可能降低携氧量。胶体液预充液（如白蛋白和合成胶体）被发现能保留胶体渗透压并减少液体转移。白蛋白的使用与内皮糖萼完整性的增加有关。然而，尽管有理论上的益处，大型当代随机对照试验（如PRIME试验和ALBICS试验）尚未发现胶体预充液与晶体液相比在临床结果上的差异。减轻血液稀释的一种策略是使用逆行自身预充（RAP），它在启动旁路之前用患者自身的血液替换部分电路预充体积，可以恢复3%-5%的血细胞比容并改善氧输送，但是否会改善微循环灌注仍在研究中。过度的CPB诱导的血液稀释不仅降低了动脉系统中的氧含量，还由于功能性分流导致的血流分布不当而影响了毛细血管水平的适当氧输送。网络Fåhræus效应是关键机制之一，描述了RBCs在不同微血管分支中的不均匀分布。RBCs优先进入高流量分支，而低流量分支接收的RBCs不成比例地少，导致毛细血管血细胞比容不均。当血液被稀释时，毛细血管可能面临比全身血流更低的血细胞比容，导致周围组织灌注不足或间歇性灌注。这种血流分布不当在CPB过程中往往未被察觉，因为宏观血流动力学看似充足，但患者仍表现出氧提取受损和局部缺血。
**3.4 微血栓形成和凝血病**
CPB激活凝血级联并诱导微血栓形成，这是血小板激活、内源性和外源性凝血途径以及纤维蛋白动力学相互作用的结果。这些过程由血液接触非内皮化的CPB电路表面、机械剪切应力和手术创伤引发。血小板激活和功能障碍是CPB期间最早的凝血变化之一。接触非内皮化电路表面和泵产生的剪切应力诱导血小板脱颗粒和激活，表面P选择素表达以及血小板聚集。CPB通过P选择素增加活化血小板的水平并促进血小板-白细胞缀合物的形成，将CPB诱导的血小板激活与血栓形成和炎症联系起来。并行地，CPB通过经典、替代和凝集素途径触发补体系统的强烈激活。结果产生的过敏毒素（C3a、C5a）和膜攻击复合物（C5b-9）可直接损伤内皮，上调组织因子表达，并增强血小板激活和白细胞粘附。内源性途径的激活主要由血液与CPB电路人工表面的接触驱动，激活因子XII和下游激肽-激肽和凝血途径。外源性途径主要由手术创伤破坏内皮释放的组织因子激活。由于肝素通过抗凝血酶间接作用，对与凝块相关的凝血酶和持续的组织因子驱动放大作用效果较差，因此即使在看似充分的抗凝状态下，凝血酶生成仍可通过外源性途径继续。这种无意激发的血小板和凝血级联在微血管中产生微血栓，导致局部器官损伤。血小板聚集体、纤维蛋白沉积和微血栓栓塞阻塞小动脉和毛细血管，尽管全身泵血流充足，却造成局部灌注不良。微血栓栓塞的影响在大脑灌注环境中已得到彻底研究，多项研究发现CPB电路将微血栓栓塞引入脑循环，导致微梗死，可能表现为术后神经认知功能下降。
**微循环的测量与监测**
监测CPB期间和之后的微循环功能是一项重大挑战，但对于理解CPB诱导的干扰如何转化为组织水平缺血和随后的器官功能障碍至关重要。传统的系统血流动力学变量（如血压、心输出量或全局氧输送）通常保持在可接受范围内，即使微血管水平的灌注受到严重损害。因此，研究人员开发并完善了针对微循环的互补测量技术，包括微血管的结构-功能成像、内皮和糖萼完整性的系统生化标志物以及组织灌注和氧合的功能测量。
**4.1 成像模式**
手持式 Vital-Microscopy（HVM）技术仍然是评估人类微血管灌注最直接和生理上可解释的方法。这些技术允许实时体内观察毛细血管、小动脉和静脉中的RBCs流动，允许量化微血管密度和流动动态。最早广泛使用的方法是正交偏振光谱（OPS）成像，它允许无需染料或造影剂观察舌下微血管。早期临床应用表明，即使在CPB启动后几分钟内，尽管维持了全身循环参数，舌下微循环也会恶化。随后出现的侧向暗场（SDF）成像是一个重大进步。SDF利用血红蛋白对绿光的吸收来可视化微血管中流动的RBCs，提供更清晰和相对稳定的图像，允许量化分析微血管参数，如总血管密度（TVD）、灌注血管密度（PVD）、功能性毛细血管密度（FCD）和小血管密度（SVD）。尽管SDF具有这些优势，但其实际应用存在局限性，包括需要高质量视频序列、分辨率有限以检测小毛细血管，以及仅捕获浅表微血管床（如舌下粘膜），这可能无法反映更深器官（如心肌、肾脏或肺部）的灌注。为了解决这些局限性，开发了一种新的成像方法，称为入射暗场（IDF）成像。IDF成像结合了现代高灵敏度传感器和改进的光学组件，以增强相对于SDF的图像对比度和分辨率。IDF已证明能检测到比SDF更多的毛细血管，表明对基线微血管架构更准确的描绘。
**4.2 系统生化标志物**
鉴于成像模式的技术挑战和解剖限制，系统生化标志物已成为评估CPB期间微血管和内皮损伤的互补工具。其中，内皮糖萼降解的循环标志物研究最为广泛。前瞻性研究结合生化测定和微循环成像提供了强相关性，表明CPB期间的糖萼降解与微血管灌注受损有关。除了经典的糖萼成分外，炎症细胞因子（如白介素-1β）和蛋白水解酶（如基质金属蛋白酶）也被 implicited 为CPB相关内皮损伤的介质。氧化应激标志物也被研究作为CPB诱导微血管损伤的指标。此外，传统的全身低灌注标志物（如乳酸）仍被频繁用作CPB后微循环功能障碍的间接指标。器官特异性生物标志物也被用于评估与CPB相关的微循环功能障碍水平。
**4.3 功能性组织灌注测量**
微血管成像和全身生物标志物提供了对微血管灌注和完整性的见解，但它们不直接测量微循环干扰的功能后果，特别是组织氧输送和利用。功能性灌注监测因此寻求实时评估区域性组织氧合。在这些可用技术中，近红外光谱（NIRS）由于其非侵入性和在CPB期间提供连续监测的能力，在心脏手术中得到了广泛使用。NIRS通过在近红外范围内利用氧合和脱氧血红蛋白的差异吸收光谱来估计区域性组织血红蛋白氧饱和度。NIRS信号主要来自小血管，因此常被视为微血管氧化的替代标志物。然而，支持NIRS与血管闭塞测试（VOT）检测CPB诱导的微循环功能障碍的临床证据仍不一致。尽管存在局限性，NIRS在特定场景下仍保留临床效用，例如连续监测可快速检测明显的灌注异常。
**针对微循环的心脏保护策略**
CPB期间的微循环功能障碍源于改变的剪切应力模式、血液暴露于人工表面、缺血再灌注损伤以及直接针对血管内皮炎症和凝血级联的激活。尽管当代CPB管理将平均动脉压、泵血流和全身氧输送等全局血流动力学变量保持在最佳范围内，但大量的实验和临床证据表明，这些参数并不能可靠地反映微循环水平的灌注。因此，开发了明确旨在保护微血管灌注和内皮完整性的心脏保护策略，而不是仅依赖全局血流动力学的优化。
**5.1 灌注和机械策略**
一种新兴的进步是脉动性体外循环。其原理基于内皮细胞对剪切应力的大小和时间特性高度敏感的认识。在生理条件下，脉动血流产生振荡剪切力，调节内皮一氧化氮合酶（eNOS）活性、细胞骨架组织以及控制炎症、凝血和屏障功能的转录程序。动物模型和临床研究显示，脉动性CPB可导致更高的脑部、肾脏和心脏微血管灌注，尽管平均动脉压相似。另一种减轻传统CPB有害影响的策略是小型化体外循环（MECC），通过减少预充体积和使用生物相容性涂层来减轻血液稀释和微循环功能障碍。超滤是另一种旨在通过减少血液稀释、间质水肿和循环炎症介质来减轻微循环功能障碍的机械策略。白细胞过滤器被调查为限制CPB期间中性粒细胞介导的微血管损伤的手段。电路涂层和生物相容性表面也是旨在减少触发补体激活、凝血和内皮损伤的血表面相互作用的策略。
**5.2 缺血和药理学预适应**
缺血预适应策略利用由短暂、非致死性缺血 episode 激活的内源性保护信号通路。分子水平上，缺血预适应激活细胞内级联反应，如再灌注损伤挽救激酶（RISK）和存活激活因子增强（SAFE）通路，以减轻氧化应激、抑制线粒体通透性转换孔的开放并维持细胞活力。远程缺血预适应（RIPC）是一种在CPB启动前非侵入性应用的策略。早期随机临床研究显示RIPC与术后心肌损伤减少有关，但更大的多中心试验未能复制这些效果，这可能是因为这些试验缺乏微循环终点。
**5.3 药理学方法**
药理学策略旨在调节CPB诱导的氧化应激、炎症、钙失调和内皮功能障碍，以保护微血管完整性和心肌功能。挥发性麻醉剂（如七氟烷和异氟烷）在实验模型中显示出心肌和内皮保护作用。一氧化氮（NO）是维持冠状微血管张力和减少白细胞粘附和血小板聚集的关键介质。他汀类药物因其对炎症、内皮功能和氧化应激的多效性作用而受到广泛研究，尽管临床结果不一。皮质类固醇具有说服力 mechanistic 理由，但大型随机试验未显示明确的临床益处。抗氧化疗法（如维生素C和N-乙酰半胱氨酸）旨在减少氧化负担。最近，心肌代谢药物如钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂因其潜在的心脏保护和微血管作用而受到关注。
**局限性、差距和未来研究**
在建模、测量和将CPB相关微循环功能障碍转化为有效临床疗法方面仍存在重要差距。主要的局限性是临床前动物模型与人类CPB生理学之间的转化差距。标准化的微循环功能障碍测量和量化仍是另一个主要障碍。患者异质性也未得到充分解决。未来的研究应包括纵向人类数据集和设计明确将微循环作为终点的干预试验。只有通过这种综合的多模式方法，该领域才能取得进展，实现CPB期间适当的微循环监测和管理，并改善术后器官保护。
**结论**
微循环功能障碍是CPB心脏手术后发病率的一个关键但未被充分认识的贡献者，尽管系统血流动力学得到保持。内皮损伤、糖萼脱落、炎症、血液稀释和微血栓形成导致微循环受损，导致组织缺氧，这是常规监测无法充分捕捉的。虽然多种心脏保护策略在转化模型中显示出生物学前景，但改善微血管灌注和结果的临床证据仍然不一致。未来的工作应专注于标准化可量化的微循环终点，并改进转化模型，以准确描述CPB后的微循环功能障碍，以确保心脏保护策略更成功的临床应用。
