心肌梗死（MI）仍然是全球发病率和死亡率的主要原因[1]。长期预后的一个关键决定因素是MI后心脏纤维化的发生，这是一种以细胞外基质蛋白过度沉积为特征的适应性修复过程[2]。这种纤维化疤痕虽然最初提供了结构完整性，但最终会导致心肌硬度增加、病理重塑并进展为心力衰竭[3]。这种纤维化的发病机制很复杂，涉及炎症激活、成纤维细胞分化以及受压心肌内的深刻线粒体代谢重编程[4]。
新兴证据表明，心脏代谢的紊乱是MI后病理的核心驱动因素[5]。成年心脏主要依赖线粒体脂肪酸氧化来获取能量。缺血损伤后，这一过程受到破坏，导致代谢不灵活性、细胞内脂质积累以及向糖酵解代谢的转变[6]。关键的是，脂肪酸（尤其是长链脂肪酸）的处理效率低下，使心肌细胞容易发生脂毒性。脂质过氧化是这种病理的一个主要表现，其中活性氧攻击细胞膜中的多不饱和脂肪酸，产生如4-羟基壬烯醛（4-HNE）等活性醛类[7]。这些脂质过氧化产物不仅仅是旁观者；它们作为强效信号分子，加剧氧化应激，促进炎症，并直接激活促纤维化通路，从而形成一个放大组织损伤和纤维化的恶性循环[8]。
芥酸（C22:1n9）是一种极长链单不饱和脂肪酸，主要存在于十字花科植物的种子中[9]。历史上，高剂量摄入芥酸与动物模型中的心脏脂质沉积有关，因此对其在食用油中的含量进行了监管[10]。然而，其在人类心血管疾病中的具体作用，特别是在急性MI及其后续重塑中的作用仍不明确且机制尚未探索。尽管传统上对其持谨慎态度，但关于芥酸是否以及如何影响临床相关结果（如心脏纤维化）的精确理解仍然缺乏[11]。
现代基因组学为填补这一空白提供了有力工具。孟德尔随机化利用遗传变异作为工具变量，推断可改变暴露与疾病结果之间的因果关系。通过应用大规模代谢组学和MI全基因组关联研究（GWAS）数据集，可以系统且无偏地筛选数百种循环代谢物，以确定潜在的致病作用，从而超越单纯的关联关系，识别高优先级的治疗靶点或风险因素。在分子水平上，细胞脂质稳态由一个协调的网络调控[12]，[13]。脂肪酸转运蛋白CD36对于长链脂肪酸的摄取和细胞内运输至关重要，通过肉碱棕榈酰转移酶系统将其导向脂滴储存或在线粒体中分解[14]。同时，糖酵解和线粒体氧化磷酸化之间的平衡受到严格调控。这种平衡的破坏（通常通过ATP/乳酸比值的降低来量化）是心力衰竭代谢功能障碍的标志。芥酸是否干扰这一精细的代谢机制以促进脂毒性和纤维化尚不清楚[15]。
因此，本研究的中心假设是芥酸通过破坏CD36介导的脂质代谢通路，从而加剧MI后的心脏纤维化。为了验证这一点，我们首先使用双样本MR分析确定芥酸是人类MI的顶级致病风险代谢物。然后，我们使用小鼠MI模型结合膳食芥酸补充以及心肌细胞中的体外和体内CD36挽救实验，严格验证了这一发现并解析了其潜在机制。
