CRUSH——基于SMIRKS启发式的裂解规则：一种改进的分子碎片化算法

摘要

分子碎片化方法是基于碎片的发现、虚拟筛选以及从头分子设计的关键技术，但目前大多数方法仍受传统逆合成规则的限制，这限制了其在药物化学应用之外的应用范围和化学空间探索能力。在此，我们介绍了CRUSH（基于SMIRKS启发式的断裂规则）这一经过改进的、具备化学感知能力的碎片化算法。该算法扩展了传统的逆合成键断裂和构建块生成策略，能够实现更精细且具有化学意义的分子分解。CRUSH采用灵活的键断裂策略，在每个碎片化步骤中全面应用一组精心设计的基于SMIRKS的启发式规则，从而系统地探索多种替代的断裂路径，而非仅依赖第一个适用的逆合成规则。通过在一个包含药物类似物、天然产物、肽类、大环化合物以及食品化合物在内的五个化学结构多样的数据集上使用统一的评估框架，我们证明与现有成熟方法相比，CRUSH能够显著提高碎片产量，并大幅扩大化学空间覆盖范围。值得注意的是，CRUSH生成的碎片能够进入现有方法尚未探索的化学空间区域，这一结果在低分辨率和高分辨率的分子指纹表示中均保持一致。从结构上看，CRUSH生成的碎片体积更小、复杂度更低，这一特点对于基于碎片的分析以及多样性驱动的设计工作尤为有利。总体而言，这些结果表明CRUSH是一种强大且多功能的分子碎片化框架，它不仅能够补充现有方法，而在探索性应用中还能超越它们，为多个化学领域的基于碎片的化学信息学应用提供了坚实基础。作为这项工作的一部分，CRUSH碎片化算法的实现代码已免费发布在https://github.com/EdgL2/CRUSH上。

科学贡献

本研究介绍了CRUSH，这是一种具备化学感知能力的分子碎片化方法，它突破了传统药物化学逆合成规则的局限，实现了更精细且具有化学意义的键断裂。CRUSH能够在各种数据集和分子表示中持续提高碎片产量，并独特地扩大化学空间覆盖范围，生成的碎片体积更小、复杂度更低，非常适合用于基于碎片的分析、探索性研究以及从头设计工作。