鞘脂代谢（sphingolipid metabolism）的失调，特别是神经酰胺（ceramide）的积累，已成为包括肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction associated steatotic liver disease, MASLD）和心血管疾病（cardiovascular disease）在内的代谢疾病的中心致病驱动因素。药理学靶向鞘脂（sphingolipid）稳态代表了一种有前景的治疗策略。尽管合成抑制剂可以实现对特定鞘脂相关酶的选择性调节，但其长期治疗效果仍可能受到代偿性代谢反应、组织依赖性疗效和安全性问题等因素的限制。在此背景下，来源于膳食和药用来源的天然生物活性化合物（natural bioactive compounds）因其在相互关联的代谢和炎症通路中的广泛调节活性而受到越来越多的关注。本综述总结了多酚（polyphenols）、多糖（polysaccharides）、生物碱（alkaloids）、皂苷（saponins）和有机硫化合物（organosulfur compounds）如何调节神经酰胺的生物合成、分解代谢和鞘脂信号网络的最新进展。从机制上讲，这些化合物抑制了参与从头神经酰胺合成（de novo ceramide synthesis）的关键酶，包括丝氨酸棕榈酰转移酶（serine palmitoyltransferase, SPT）、神经酰胺合酶（ceramide synthases, CerS）和二氢神经酰胺去饱和酶（dihydroceramide desaturase, DEGS），同时通过鞘磷脂酶（sphingomyelinases）和神经酰胺酶（ceramidases）促进神经酰胺的转换。此外，新兴的脂质组学（lipidomic）证据表明，天然生物活性物质通过肠道微生物群-胆汁酸-FXR-神经酰胺轴（gut microbiota–bile acid–FXR–ceramide axis）重编程致病性鞘脂谱并改善全身代谢稳态。研究人员进一步强调了肠道来源的细菌鞘脂（bacterial sphingolipids）作为先前被低估的宿主代谢和炎症介质的新兴作用。总之，目前的证据支持鞘脂代谢作为一个有前景的治疗靶点，并将天然生物活性物质确定为代谢疾病干预的潜在辅助策略。
1. 引言
肥胖、代谢综合征及其相关疾病（包括2型糖尿病（T2DM）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和心血管疾病）的全球流行构成了21世纪的重大公共卫生危机。这些疾病由遗传易感性、环境因素和生活方式选择的复杂相互作用驱动，根本上源于能量和脂质代谢的系统性失调。在各种与代谢发病相关的脂质种类中，鞘脂（sphingolipids）已成为特别关键的介质，其中神经酰胺（ceramides）作为胰岛素抵抗、慢性炎症和细胞功能障碍的核心生物活性驱动因素脱颖而出。与中性储存脂质不同，神经酰胺作为强大的信号分子，能够干扰胰岛素受体底物-1（IRS-1）磷酸化、抑制蛋白激酶B（Akt）活化、损害线粒体呼吸并促进凋亡通路，从而形成一个自我持续的代谢恶化循环。
对鞘脂失调作为代谢疾病标志的认知，已将治疗注意力转向能够调节神经酰胺稳态的策略。传统的药理学方法，包括丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）或神经酰胺合酶（CerS）抑制剂，在临床前研究中已显示出调节鞘脂代谢的前景效果。然而，鞘脂信号网络的复杂性和组织依赖性代谢反应可能会影响其长期治疗应用。在此背景下，来源于自然的植物化学物质（phytochemicals），以其广泛的生物活性和结构多样性为特征，已成为代谢疾病干预的有前景的候选补充剂。这些化合物包括生物碱、黄酮类、多酚（polyphenols）、硫代葡萄糖苷和有机硫分子，它们与生物系统共同进化，具有高生物相容性、多靶点活性和多效性健康益处。除了其充分记录的抗氧化和抗炎特性外，许多植物化学物质已被报道调节脂质代谢网络，包括参与鞘脂生物合成、重塑和降解的通路。越来越多的证据表明，不同类别的植物化学物质影响鞘脂代谢的多个方面，包括从头合成、水解和补救途径。通过这些调节效应，植物化学物质可能有助于减少神经酰胺积累、改善胰岛素敏感性、增强脂质利用和调节肠道微生物群组成，从而减轻代谢功能障碍的关键特征。
本综述提供了关于天然生物活性化合物调节鞘脂代谢以实现代谢益处的当前知识的全面和机制导向的综合。研究人员系统地研究了不同类别的天然生物活性物质，包括多酚（polyphenols）、多糖（polysaccharides）、生物碱（alkaloids）、皂苷（saponins）和有机硫化合物（organosulfur compounds），如何影响参与鞘脂代谢的酶和信号通路。除了宿主内在酶调节之外，研究人员强调了肠道微生物依赖性机制的新兴贡献，包括胆汁酸-FXR轴、短链脂肪酸相关信号、色氨酸衍生的微生物代谢物以及细菌产鞘脂分类群的直接改变。这些通路可能共同影响肠道神经酰胺生物合成、全身鞘脂稳态和宿主代谢反应。此外，研究人员在第5节中讨论了天然生物活性物质对细菌鞘脂代谢和肠道来源的鞘脂介导的宿主-微生物相互作用的不同影响。通过整合来自肥胖、2型糖尿病、MASLD和心血管疾病的分子、临床前和新兴临床研究的见解，研究人员证明植物化学物质不仅作为补充剂，而且作为开发安全、有效和多靶点的营养和治疗策略的基础元素，用于预防和治疗代谢失调。
2. 鞘脂代谢
鞘脂（Sphingolipids）是细胞膜的基本结构成分，并作为生长、分化和凋亡等过程的关键介质。作为强大的信号分子，它们对于调节生物体发育和生理稳态至关重要。神经酰胺（Ceramide），鞘脂代谢的中间枢纽，表现出显著的生物活性，并作为复杂鞘脂的主要前体。它作为将脂质代谢与各种信号转导通路连接的关键枢纽。神经酰胺的功能多样性主要由其鞘氨醇碱基和N-酰基链长度的结构变异决定。细胞内神经酰胺水平通过三种不同但相互关联的代谢途径维持的精确稳态平衡来维持：（1）从头合成途径（de novo synthesis pathway）、（2）水解（鞘磷脂酶）途径和（3）补救途径（salvage pathway）。
2.1. 从头合成（De novo synthesis）
神经酰胺的从头合成主要定位于内质网（ER），随后的修饰延伸到高尔基体——这种区室化作为一种调节机制，以防止生物活性脂质信号的异常传播。该途径由丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）启动，该酶催化L-丝氨酸和棕榈酰辅酶A的限速缩合，生成初始中间体3-酮鞘氨醇。作为多聚酶复合物，SPT的底物特异性由其组成亚基控制，特别是SPTLC1和SPTLC2，它们对于脂肪酸前体的精确选择至关重要。
随后，3-酮鞘氨醇被3-酮鞘氨醇还原酶还原，形成饱和长链碱基二氢鞘氨醇。该中间体随后作为神经酰胺合酶（CerS）的底物，该酶酰化二氢鞘氨醇的氨基以产生二氢神经酰胺（dHCer）。各种CerS同工型对不同酰基辅酶A链长度表现出显著的结构多样性和底物偏好；这种特异性允许生成具有不同侧链长度的二氢神经酰胺，每种都发挥独特的生物学功能。在最后一步，二氢神经酰胺去饱和酶（DEGS）在鞘氨醇碱基的C4位置引入一个反式双键，将N-酰基二氢鞘氨醇转化为神经酰胺（N-酰基鞘氨醇）。最终，从头途径作为细胞神经酰胺的主要来源，整合结构稳态和代谢信号，从而在维持生理功能和响应代谢应激中发挥重要作用。
2.2. 水解途径（Hydrolysis pathway）
神经酰胺和鞘磷脂（SM）通常对细胞增殖和程序性细胞死亡产生拮抗作用；因此，维持神经酰胺-鞘磷脂稳态对于决定细胞命运至关重要。水解途径在此平衡中作为主要的调节机制，其中鞘磷脂被鞘磷脂酶（SMases）水解以释放生物活性的神经酰胺。鞘磷脂酶根据其最适pH和亚细胞定位分为中性、酸性和碱性同工型。具体而言，中性和酸性鞘磷脂酶是凋亡信号传导的组成部分；响应各种细胞刺激，这些酶快速催化鞘磷脂的裂解，导致神经酰胺水平的瞬时激增。这种快速动员使水解途径能够作为急性细胞反应和应激信号传导的关键介质。
2.3. 补救途径（Salvage pathway）
除了上述途径，神经酰胺通过补救途径重新合成，该途径主要在溶酶体-内质网轴内运行。该途径涉及将复杂鞘磷脂水解为鞘氨醇，随后由神经酰胺合酶（CerS）重新酰化以再生神经酰胺，从而促进鞘氨醇骨架的回收。神经酰胺和糖鞘脂的降解主要发生在溶酶体中，产生鞘氨醇和游离脂肪酸。离开溶酶体后，这些鞘氨醇分子被重新定向；大部分被神经酰胺合酶用于合成神经酰胺和复杂衍生物，如葡萄糖神经酰胺（GlcCer）和乳糖神经酰胺（LacCer）。或者，鞘氨醇可以进一步分解代谢为代谢片段，包括长链碱基和脂肪酸。通过回收鞘氨醇骨架，补救途径防止代谢低下，并作为维持鞘脂稳态的关键机制。
3. 鞘脂与代谢疾病
鞘脂代谢与代谢稳态之间的复杂关系已被广泛研究数十年。该领域已从鞘脂的初始结构表征发展到认识到它们作为参与代谢功能障碍的生物活性信号分子的关键作用。几篇优秀的综述全面总结了鞘脂代谢的基础生物学及其在代谢疾病中的参与，包括肥胖、胰岛素抵抗、MASLD和心血管疾病。特别是，先前的研究已经确定，失调的神经酰胺代谢有助于脂毒性、细胞器功能障碍、内质网应激、线粒体损伤和多个代谢组织中的炎症信号传导。因此，与其重复这些既定概念，本综述主要关注过去五年中关于疾病特异性鞘脂特征、新发现的代谢酶和信号通路以及天然生物活性化合物在调节鞘脂代谢中的新兴作用的最新进展。神经酰胺介导的脂毒性及其相关机制，包括内质网应激和线粒体凋亡，已总结。以下部分进一步讨论关于鞘脂在肥胖、胰岛素抵抗、肝脂肪变性和心血管疾病中的致病作用的最新发现。
3.1. 鞘脂与肥胖
肥胖的特征是由于能量摄入和消耗之间的慢性失衡导致的过度脂肪组织扩张和异位脂质积累。在营养过剩下，升高的血浆游离脂肪酸促进从头神经酰胺合成，导致代谢活跃组织中的神经酰胺积累，包括白色脂肪组织、棕色脂肪组织、骨骼肌、肝脏和下丘脑。这种积累不仅是肥胖的结果，而且通过损害脂质动员、抑制产热、促进炎症和破坏中枢能量平衡，积极促进代谢恶化。
3.2. 鞘脂与胰岛素抵抗/2型糖尿病
2型糖尿病主要由胰岛素抵抗驱动，即外周组织对胰岛素反应性受损的状态。尽管肥胖诱导的脂质过量是主要上游触发因素，但甘油三酯通常被认为是相对惰性的，而神经酰胺作为生物活性脂毒性介质，直接干扰胰岛素信号传导。骨骼肌、肝脏、脂肪组织和循环中升高的神经酰胺水平提供了饱和脂肪酸过量与葡萄糖稳态受损之间的机制联系。神经酰胺主要通过抑制Akt激活来损害胰岛素信号传导。
3.3. 鞘脂与肝脂肪变性（MASLD）
尽管肝脏甘油三酯积累是MASLD的标志，但神经酰胺已被确定为促进肝损伤、胰岛素抵抗、线粒体功能障碍和纤维化进展的生物活性介质。MASLD患者的肝脏神经酰胺水平升高，并与组织学严重程度相关。然而，这种失调是物种特异性的，而非统一的。神经酰胺促进肝脂肪变性部分通过刺激从头脂肪生成。在从脂肪变性向代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和纤维化进展过程中，神经酰胺积累破坏线粒体功能、增加活性氧产生并促进肝细胞凋亡。重要的是，神经酰胺毒性强烈依赖于酰基链长度。
3.4. 鞘脂与心血管疾病
心血管疾病与脂质代谢异常密切相关。除了传统脂质标志物如LDL-胆固醇外，鞘脂，特别是神经酰胺，已成为心血管风险的重要生物活性介质和生物标志物。在动脉粥样硬化中，分泌型鞘磷脂酶水解鞘磷脂促进LDL聚集和滞留于动脉壁，从而促进泡沫细胞形成。神经酰胺还通过减少内皮一氧化氮合酶活性和促进氧化应激损害内皮功能。在心脏中，神经酰胺积累导致脂毒性心肌病、线粒体功能障碍和凋亡。临床上，基于神经酰胺的心血管风险评分如CERT可预测传统脂质标志物之外的心血管死亡率。
3.5. 组织特异性鞘脂特征和潜在治疗靶点
神经酰胺和相关鞘脂在代谢疾病中的组织特异性作用已被全面综述。因此，与其重复神经酰胺生物学的总体概念，本节简要整合了与本综述讨论的天然生物活性干预策略特别相关的代表性组织特异性鞘脂特征和相应的酶靶点。在肝脏中，肥胖和MASLD的特征是几种长链神经酰胺的升高，特别是C16:0、C18:0和C20:0物种。其中，CerS6衍生的C16:0神经酰胺受到特别关注。在骨骼肌中，肥胖与CerS1衍生的C18:0神经酰胺的积累强烈相关。在脂肪组织中，白色脂肪组织来自肥胖人类和啮齿动物表现出增加的C16:0和C18:0神经酰胺。在心血管组织中，C16:0神经酰胺与内皮功能障碍、动脉粥样硬化斑块易损性和不良心血管结局强烈相关。在中枢神经系统中，下丘脑中C16:0、C18:0和C22:0神经酰胺的积累与内质网应激、胰岛素和瘦素信号受损有关。总之，这些发现表明，代谢疾病中的鞘脂失调高度依赖于链长度、组织背景和代谢状态。因此，治疗策略应超越对总神经酰胺的无差别抑制，而应针对组织和物种选择性的鞘脂代谢调节。
4. 靶向代谢疾病中鞘脂代谢的天然生物活性化合物
天然生物活性化合物以其结构多样性和多靶点药理学特性为特征，已成为预防和治疗代谢疾病的有前景的候选物。与通常作用于单一分子靶点的合成药物不同，这些植物化学物质，包括多酚、多糖、生物碱、皂苷和含硫化合物，通过广泛重塑宿主脂质代谢发挥治疗作用。这些主要类别的天然生物活性化合物如何调节鞘脂代谢以缓解肥胖、2型糖尿病和心血管疾病等代谢疾病的调节网络已示意性总结。通过调节鞘脂代谢中的关键生物合成酶和信号通路，这些化合物为减少脂毒性和恢复代谢稳态提供了全面的策略。
4.1. 多酚（Polyphenols）
多酚以其多样化的酚类结构为特征，代表了广泛分布于水果、蔬菜、茶和药用植物中最丰富的膳食抗氧化剂类别。除了其既定的抗氧化能力，来自多组学研究和临床研究的积累证据表明，多酚与鞘脂代谢的改变相关。通过调节脂质代谢通路、肠道微生物群组成和炎症信号传导，这些生物活性化合物可能有助于改善代谢综合征、MASLD、心血管疾病和神经退行性疾病。多酚通过多种机制调节鞘脂代谢，包括转录和酶促抑制从头神经酰胺生物合成、调节鞘脂分解代谢和酶促转换、脂质组学重编程、与肠道微生物群和胆汁酸代谢的相互作用、外周组织中的调节以及通过肝-脑轴的神经保护作用。临床研究也初步验证了多酚的鞘脂调节潜力。
4.2. 多糖（Polysaccharides）
天然多糖是广泛分布于真菌、藻类和高等植物中的大分子聚合物，已成为独特且有效的代谢调节剂。与小分子多酚通常报道直接与特定酶相互作用不同，生物活性多糖一般被认为通过更广泛的肠-肝轴、细胞器应激反应和神经酰胺转换途径影响鞘脂代谢。多糖介导的从头神经酰胺合成酶的转录控制、通过靶向上调酸性神经酰胺酶（ASAH1）增强神经酰胺降解、以及益生元调节肠道微生物群和鞘脂稳态是主要作用机制。多项研究一致地将鞘脂代谢鉴定为多种多糖调节的核心通路。
4.3. 生物碱（Alkaloids）
生物碱是一类结构多样的含氮次级代谢产物，在代谢调节中引起了显著关注。与多酚相比，一些生物碱已被报道更直接地与参与鞘脂代谢的特定代谢酶或转录调节因子相互作用，尽管其许多代谢效应仍可能通过更广泛的信号网络介导。例如，异喹啉生物碱小檗碱（BBR）通过调节UDP-葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶（UGCG）和HIF-2α信号通路影响鞘脂稳态。咖啡因等嘌呤生物碱及含咖啡因的饮食来源（咖啡、茶）在流行病学研究中显示出复杂的鞘脂重塑模式。
4.4. 皂苷（Saponins）
皂苷是一大类以三萜或类固醇苷元骨架为特征的两亲性糖苷，因其表面活性特性和结构多样性展现出独特的生物活性。最近的转录组学和代谢组学研究表明，皂苷与鞘脂代谢的改变相关。皂苷通过转录调节神经酰胺代谢酶（如Degs2）、整合血管保护通路（PI3K/AKT/eNOS）以及通过肠道微生物群-胆汁酸-FXR-神经酰胺轴进行间接调节，构成一类机制多样的植物化学物质。一项人体临床试验报告了韩国红参（KRG）补充剂降低了促动脉粥样硬化性C16和C22神经酰胺的血浆水平。
4.5. 有机硫化合物（Organosulfur compounds）
有机硫化合物，特别是来自十字花科蔬菜的异硫氰酸酯如莱菔硫烷（sulforaphane），已被报道在代谢疾病模型中影响肝脏鞘脂代谢。莱菔硫烷通过选择性抑制丝氨酸棕榈酰转移酶长链碱基亚基3（Sptlc3）的表达来改善肝脏胰岛素抵抗。然而，有机硫化合物对鞘脂的调节表现出组织特异性复杂性，在糖尿病心肌病模型中，莱菔硫烷虽能保护心脏但未显著改变心脏神经酰胺水平。
4.6. 天然生物活性物质对鞘脂代谢的差异调节
尽管不同类别的天然生物活性化合物持续与鞘脂代谢的改变相关，但积累证据表明这些化合物发挥不同的调节模式、分子靶点和组织特异性效应。多酚是研究最广泛的从头神经酰胺生物合成的直接调节剂；多糖通常表现出更间接和系统水平的调节模式；几种生物碱展现出相对清晰的分子靶点；皂苷与肠道微生物群-胆汁酸-FXR信号和血管保护通路密切相关；有机硫化合物主要影响AMPK激活、氧化应激和选择性抑制神经酰胺合成酶。因此，不同类别具有不同的机制偏好、组织选择性和疾病适用性。
5. 代谢疾病中的肠道来源鞘脂：机制与天然生物活性物质干预
5.1. 肠道鞘脂在宿主代谢稳态中的作用
肠道微生物组蕴藏着庞大且很大程度上未开发的脂质代谢物库，其中细菌鞘脂作为宿主-微生物相互作用的关键介质，深刻影响全身代谢稳态。细菌鞘脂在结构上不同于哺乳动物鞘脂，通常具有奇数链长和支链酰基链。这种结构独特性使它们能够作为信号分子，被宿主免疫受体识别并整合到宿主代谢通路中。从头细菌鞘脂生物合成的能力主要局限于特定的细菌门，最显著的是拟杆菌门（Bacteroidetes）。细菌鞘脂不仅局限于肠道腔，而是主动转运穿过肠上皮并分布到外周宿主器官，从而直接影响全身代谢。除了代谢作用，细菌鞘脂还是强大的免疫调节分子，塑造宿主免疫状态和耐受性。肠道不仅作为脂质吸收的位点，而且作为通过复杂信号轴协调全身鞘脂水平的关键代谢枢纽。中央调节是肠道法尼醇X受体（FXR）-神经酰胺轴。
5.2. 靶向肠道来源鞘脂的天然生物活性物质干预
越来越多的临床前研究证据表明，各种天然生物活性化合物通过涉及肠道微生物群-胆汁酸-FXR信号轴的独特但汇聚的机制，调节肠道来源的鞘脂，特别是神经酰胺，从而发挥其代谢益处。多酚化合物如富含原花青素的葡萄多酚和咖啡酸苯乙酯（CAPE）通过重塑肠道微生物群、抑制肠道FXR信号传导从而下调神经酰胺合成基因。海藻来源的多糖如Sargassum fusiforme岩藻聚糖通过增加肠道牛磺-β-鼠胆酸（T-β-MCA）水平，抑制结肠FXR/SHP信号传导并抑制神经酰胺生物合成。皂苷如黄芪甲苷IV（AS-IV）通过减少表达胆汁盐水解酶的细菌丰度来抑制肠道FXR信号传导。值得注意的是，一项研究阐明了新型类胡萝卜素红酵母红素（torularhodin）-Akkermansia muciniphila-腺苷钴胺素-HIF-2α/神经酰胺轴，揭示了微生物代谢物直接介导鞘脂降低效应。这些研究表明，多种天然生物活性化合物通过微生物介导的宿主鞘脂代谢调节和微生物来源鞘脂直接参与宿主代谢网络两种不同的作用模式发挥作用。
6. 结论与展望
鞘脂生物学的最新进展已将神经酰胺和相关鞘脂确立为肥胖、胰岛素抵抗、MASLD和心血管疾病中代谢功能障碍的关键介质。在此背景下，天然生物活性化合物通过多种机制成为有前景的鞘脂稳态调节剂。新出现的概念中，肠道微生物群-肠道鞘脂轴代表了一个特别重要的前沿领域。尽管取得了实质性进展，但在这些发现转化为临床实践之前仍存在若干挑战。未来研究应集中于鉴定疾病特异性和组织特异性鞘脂特征，阐明鞘脂重塑与代谢改善之间的因果关系，并区分直接酶靶向效应与间接微生物介导的调节。总之，天然产物研究与鞘脂生物学的融合为开发针对代谢疾病的多靶点干预措施提供了一个有前景的框架。
