糖尿病是目前全球主要的公共卫生负担之一。在糖尿病患者中，糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）是一种常见且严重的微血管并发症，显著影响患者的生活质量与临床结局，同时已成为终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）的首要诱因。近年来，干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes, STING）信号通路作为固有免疫系统的重要组成部分，因其在炎症与细胞损伤中的作用而受到广泛关注。本文综述了STING通路的基本机制及其在DN发病机制中的调控功能，重点阐述STING通路如何介导糖尿病肾组织内的炎症反应、凋亡及纤维化过程。结合临床前与临床研究的最新发现，研究人员讨论了靶向STING通路的潜在治疗策略。除传统的STING抑制剂疗法外，本文还强调了DN精准医疗的新兴领域，总结了基因干预的最新研究成果，包括基于成簇规律间隔短回文重复序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats, CRISPR）的基因编辑技术、RNA干扰（RNA interference, RNAi）技术及联合治疗策略。与既往综述不同，本工作探讨了STING可能作为连接DN中炎症、纤维化与细胞死亡分子枢纽的新概念，同时指出这一概念主要得到临床前及早期人类观察性证据的支持。通过本次系统性综述，研究人员旨在深化对STING信号通路在DN中作用的理解，识别新的治疗靶点，并为尚需进一步临床验证的防治策略提供理论视角。
1. 引言
糖尿病已演变为全球性公共卫生危机。2024年全球约5.89亿成年人罹患糖尿病，占成年人口的11.1%，其中超过40%未被确诊，预计到2050年患病人数将增至8.53亿，2型糖尿病占总病例90%以上。糖尿病每年导致逾340万人死亡，凸显其对过早死亡与全球健康损失的重大贡献。随着糖尿病流行加剧，DN的疾病负担显著上升，全球约30–40%糖尿病患者会发展为DN。2021年全球DN患病数约为1.076亿例，同年导致约47.73万例死亡，年龄标化死亡率自1990年以来上升了37.8%。这些数据表明，DN不仅是ESRD的主要病因，也是糖尿病相关死亡日益重要的驱动因素。
DN进展至ESRD通常需要10–20年，但存在显著的个体差异，且其估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）下降速度快于其他病因。活检证实的DN患者进展至ESRD的风险显著高于非DN患者（风险比2.56）。机制上，DN进展涉及高血糖诱导的线粒体功能障碍与氧化应激，激活包括IL-17、Wnt及晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products, RAGE）在内的炎症级联反应，免疫浸润尤其是M1与M2巨噬细胞的聚集发挥关键作用。加速DN进展的主要危险因素包括蛋白尿、高血压、高龄及心血管合并症。传统指标如白蛋白尿常仅在疾病晚期识别肾功能损害，限制了早期干预的机会。
尽管严格控制血糖与血压，仍有相当比例患者继续进展至肾衰竭，提示现有治疗策略未能充分针对疾病的核心病理机制。目前的RAAS抑制剂与钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制剂主要靶向血流动力学与代谢通路，而对持续炎症、纤维化及代谢记忆的作用有限，CREDENCE试验显示联合治疗仅2.6年后仍残留11%肾衰竭风险。此外，疾病异质性如非白蛋白尿型DN（约占30–40%）限制了“一刀切”方法的有效性，肾功能下降速度的个体间差异也提示遗传背景与慢性炎症等因素在疾病进展中起重要修饰作用。
高血糖诱导的代谢异常触发一系列细胞与分子反应，最终导致肾小球硬化、肾小管间质纤维化及进行性肾功能丧失。其发病机制复杂，涉及代谢失调、氧化应激、持续炎症反应及程序性细胞死亡等多重病理过程。这些机制的复杂交互不仅增加了阐明DN病理生理的难度，也强调需要识别新的分子靶点以改善治疗效果。近年来，固有免疫系统及炎症信号通路在DN中的作用日益受到关注，慢性炎症已被确认为DN及纤维化进展的关键驱动因素。
在DN相关的分子机制中，STING信号通路因其对固有免疫监视与炎症调控的重要功能而备受关注。STING是位于内质网膜上的衔接蛋白，其上游传感器环磷酸鸟苷-腺苷合成酶（cyclic GMP-AMP synthase, cGAS）识别胞质双链DNA（double-stranded DNA, dsDNA）后生成第二信使2′3′-环状磷酸鸟苷-腺苷（2′3′-cGAMP），从而激活STING并招募TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1, TBK1），最终通过干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3, IRF3）及核因子κB（nuclear factor-kappa B, NF-κB）驱动I型干扰素及促炎细胞因子转录。相反，在代谢应激或线粒体损伤情况下，内源性dsDNA泄漏至胞质，导致cGAS-STING异常激活，促进慢性炎症微环境的形成。
在DN背景下，高血糖、脂毒性及血流动力学紊乱等多种应激因素导致肾小管上皮细胞线粒体功能障碍，触发线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）释放入胞质，进而引起cGAS-STING信号轴的异常激活。动物模型研究证实，STING在DN肾脏中显著上调，其激活与肾小管间质炎症浸润、肌成纤维细胞活化及胶原沉积密切相关。药理或基因抑制STING可显著减轻蛋白尿、肾纤维化及肾功能恶化，支持STING在DN进展中的致病作用，并提示其可能是代谢紊乱与慢性炎症之间的分子纽带，尽管其在人类DN中相对于其他炎症通路的贡献尚未完全明确。本综述旨在系统阐明STING信号通路的生物学功能，深入分析其在DN中介导炎症与纤维化的机制，评估靶向该通路的治疗策略，并探讨其临床转化前景与挑战。
值得注意的是，STING作为枢纽的这一概念仍主要基于临床前动物模型与体外研究，来自人类DN样本的直接证据仍然有限，且其在人类疾病进展中相对于NF-κB等其他炎症通路的贡献尚未完全解析。此外，STING在不同细胞类型及疾病阶段的时空动态变化仍需进一步研究。
2. STING信号通路
2.1 STING结构与经典激活
STING是固有免疫系统的核心组分，主要定位于内质网膜。结构上，STING是通过四个跨膜螺旋锚定于内质网的跨膜蛋白，其胞质配体结合域（ligand-binding domain, LBD）负责感知环状二核苷酸（cyclic dinucleotides, CDNs）如环状磷酸鸟苷-腺苷（cGAMP）。LBD形成二聚体结构，配体结合后发生构象改变从而激活STING。在DN中，持续高血糖诱导的线粒体损伤导致mtDNA持续泄漏及cGAMP生成，可能不断驱动该激活过程。构象重排使STING的C端尾部（C-terminal tail, CTT）释放，促进STING寡聚化并形成高阶结构，为下游信号转导奠定基础。已有研究观察到糖尿病肾组织中STING信号增强，并与肾损伤程度相关。
STING激活始于cGAS对胞质dsDNA的识别，随后生成高亲和力结合STING的第二信使2′3′-cGAMP。配体结合引发STING构象重排，并促进其从内质网转位至高尔基体。在该转运过程中，STING招募并激活TBK1，后者磷酸化IRF3，促使IRF3形成二聚体并进入细胞核，驱动I型干扰素及多种促炎细胞因子的基因转录。这一信号级联构成STING的经典通路，在抗病毒防御与免疫监视中发挥重要作用。此外，STING激活还可触发NOD样受体家族pyrin结构域包含3（NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3, NLRP3）炎性体级联反应，促进白细胞介素（interleukin, IL）-1β与IL-18的成熟与释放，进一步强化炎症状态。
STING激活还涉及其他信号分子的招募，与IRF3协同放大炎症反应。该通路整合来自胞质DNA的多重信号来源，包括细胞应激或损伤时释放的mtDNA，可激活cGAS-STING通路并导致无菌性炎症。细菌感染亦可通过向宿主细胞输送细菌DNA，利用STING通路调节宿主免疫反应。综上，STING作为固有免疫中关键的信号感受器与转导器，在维持免疫平衡与防止过度炎症中发挥核心作用。
2.2 STING信号通路的调控机制
2.2.1 翻译后修饰
STING信号受复杂的调控机制约束以维持免疫稳态并防止过度炎症。负调控主要通过泛素化、磷酸化等翻译后修饰实现蛋白质降解，从而限制STING及其下游通路的过度激活。蛋白磷酸酶6催化亚基（protein phosphatase 6 catalytic subunit, PPP6C）可通过去磷酸化STING抑制其激活，限制可能引发自身免疫反应的持续I型干扰素应答。E3连接酶如三联基序蛋白41（tripartite motif containing 41, TRIM41）可对STING进行泛素化修饰，标记为蛋白酶体降解目标，从而调节免疫反应的强度与持续时间。此外，STING在特定半胱氨酸残基的棕榈酰化修饰对其激活与转运至关重要，脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase, FASN）等参与脂肪酸合成的酶可调控该修饰过程，将代谢状态与STING活性联系起来。丙二酰辅酶A作为脂肪酸合成的前体可抑制STING的棕榈酰化与激活，揭示了STING调控中的一个代谢检查点。虽然目前缺乏高血糖直接影响DN中STING棕榈酰化或泛素化的直接证据，但靶向这些修饰的抑制剂如C-176与H-151已被报道可抑制STING激活，其在DN中的潜在疗效值得进一步研究。
2.2.2 代谢与微环境调控
细胞环境同样影响STING活性。线粒体功能障碍可导致mtDNA泄漏至胞质，激活cGAS-STING信号通路并引发炎症反应。异戊烯焦磷酸异构酶1（isopentenyl diphosphate isomerase 1, IDI1）可通过促进cGAS蛋白降解抑制该通路，从而将代谢重编程与固有免疫系统联系起来。此外，缺氧与内质网应激（endoplasmic reticulum stress, ERS）也可调节STING信号，将细胞应激反应与免疫激活机制相整合。在DN背景下，线粒体功能障碍引起的mtDNA泄漏是驱动STING激活的已知上游事件。
2.2.3 相分离及其他新兴调控机制
近期研究表明，蛋白质相分离是STING信号通路的重要调控机制。激活后的STING可发生相分离形成动态凝聚体，作为信号平台招募并富集TBK1等下游激酶，促进信号复合体的高效组装与传递。除信号放大外，相分离还参与STING活性的精细调控，例如过量的cGAMP可诱导STING形成独特的拼图形凝聚体，隔离多余的cGAMP与TBK1，防止过度激活并维持免疫稳态。细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）可将STING寡聚体或mtDNA递送至邻近细胞，通过旁分泌机制调节免疫反应。在DN肾脏中，受损肾小管上皮细胞与足细胞释放的EVs可能介导STING信号在肾小球与间质区间的传播，将局部线粒体损伤信号传递至周围细胞并放大炎症反应，但该假说尚待实验验证。
2.3 STING与其他炎症信号通路的交互作用
STING信号通路并非孤立发挥作用，而是与NF-κB等关键炎症通路形成复杂的交互网络，通过协同效应放大并调节免疫反应。这种交互可分为直接分子相互作用与下游汇聚两类。
2.3.1 与NF-κB通路的直接交互
STING激活可在时间与空间上调控两个独立的信号分支。在高尔基体，STING招募TBK1并磷酸化IRF3；通过单体IRF3作为适配体的延迟机制，STING进一步招募TRAF6-LUBAC复合体，合成M1连接的泛素链，从而激活经典NF-κB通路，诱导TNF-α、IL-6及单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1）等促炎细胞因子的转录。值得注意的是，NF-κB应答仅在STING离开高尔基体后、被溶酶体降解前的短暂时间窗口内发生。
2.3.2 与炎性体及细胞死亡通路的间接交互
STING信号通路与NLRP3炎性体存在交互作用。NLRP3炎性体是调控IL-1β与IL-18加工与释放的多蛋白复合体，参与炎症反应与细胞焦亡。cGAS-STING轴通过检测胞质DNA诱导线粒体应激与活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成，从而促进NLRP3炎性体的招募与激活，形成正反馈环路以维持并放大炎症反应，推动多种炎症与自身免疫性疾病的发展。
同时，STING信号通路还延伸至凋亡、坏死性凋亡及铁死亡等其他细胞死亡途径。STING激活可直接决定细胞命运并调节炎症反应。例如，STING招募TBK1并磷酸化IRF3，不仅激活NF-κB通路，还诱导I型干扰素产生，后者可调节铁死亡相关基因的表达。坏死性凋亡信号亦可促进mtDNA释放，从而激活cGAS-STING复合体。这种信号整合机制凸显了固有免疫调控的复杂性，也揭示STING作为协调炎症与细胞死亡的中枢枢纽的重要作用。在DN中，上述交互机制已与特定病理事件相关联：STING-NF-κB轴促进TNF-α、IL-6及MCP-1转录，招募巨噬细胞并加剧肾小球炎症；STING-NLRP3轴触发肾小管上皮细胞与足细胞中半胱天冬酶1（cysteine-aspartic acid protease 1, caspase-1）激活及GSDMD介导的细胞焦亡，导致蛋白尿与肾单位丢失。
3. STING信号通路激活与DN的致病效应
DN的典型临床表现包括蛋白尿与进行性肾衰竭，这些改变不仅由血流动力学变化引起，而是由慢性炎症、肾纤维化及肾小管上皮细胞死亡三大核心事件驱动的复杂病理过程。高血糖诱导的代谢应激激活多条炎症通路，促进巨噬细胞浸润及IL-1β、TNF-α、转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）等因子释放，破坏足细胞结构并损害肾小球滤过屏障完整性，导致蛋白尿。慢性炎症继而刺激成纤维细胞活化并驱动肾小管上皮细胞的间质转化，导致细胞外基质（extracellular matrix, ECM）广泛沉积，促进肾小球硬化与肾小管间质纤维化，功能性肾单位逐渐减少。与此同时，氧化应激与线粒体功能障碍触发肾小管上皮细胞凋亡与程序性坏死，加速肾实质丧失。三者相互促进，形成“炎症–纤维化–细胞死亡”恶性循环，最终导致GFR下降，表现为临床肾衰竭。尽管血糖控制与血压管理是基础治疗策略，仍有大量患者病情持续进展，提示更深层的病理机制尚未完全阐明。其中，cGAS-STING通路作为连接代谢紊乱与慢性炎症的关键桥梁，已被证明是推动肾小球与肾小管间质损伤的重要分子引擎。
3.1 高糖诱导的cGAS-STING激活作为起始触发因素
在DN中，持续高血糖是所有病理改变的起始因素。高糖暴露引发线粒体损伤，导致电子传递链功能异常、膜电位异常升高及抗氧化能力下降，进而引起ROS过量生成，造成mtDNA氧化损伤与片段化。线粒体膜通透性增加时，受损mtDNA泄漏至胞质，成为典型的损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）。在胞质中，cGAS作为DNA感受器，识别游离mtDNA后被激活，生成第二信使cGAMP，后者结合并激活STING。激活的STING转位至高尔基体，招募TBK1与IκB激酶（I kappa B kinase, IKK），最终激活下游转录因子NF-κB与IRF3，启动I型干扰素与多种促炎因子的表达。多项研究证实，STING的表达与活性在DN模型中显著升高，且与疾病严重程度及进展呈正相关。该过程构成了DN中“代谢应激→DNA释放→固有免疫激活”的核心信号轴，为后续的炎症、纤维化及细胞死亡提供持续的驱动信号。
3.2 STING驱动的肾小球炎症与组织损伤
炎症是DN早期的标志性病理特征，表现为肾小球单核/巨噬细胞浸润、内皮细胞活化及足细胞结构破坏。在此过程中，STING通路似乎通过多维机制充当局部免疫反应的重要放大器。一方面，STING激活后启动NF-κB信号级联，释放大量促炎因子如TNF-α、IL-1β、IL-6及MCP-1，这些因子不仅直接损伤肾小球固有细胞，还招募外周免疫细胞浸润，形成持续炎症微环境。另一方面，STING可通过ROS依赖或非依赖机制激活NLRP3炎性体，促进caspase-1活化，将前体IL-1β与IL-18剪切为成熟形式，引发强烈炎症反应，并最终导致肾小管细胞炎症与焦亡。尤其重要的是，STING在高糖环境下亦可在肾小球细胞中激活，导致细胞骨架重塑紊乱及关键裂孔隔膜蛋白下调，破坏肾小球滤过屏障完整性，最终导致DN的核心临床表现——蛋白尿。人类组织分析发现，DN样本中肾小球区域STING过表达，支持该通路在人类疾病中的激活；人源足细胞体外实验与动物研究进一步提示STING激活可导致蛋白尿与足细胞丢失。因此，目前最强的因果证据来自体外与动物模型，而人类数据主要支持相关性及通路激活。
靶向STING的治疗干预，如使用抑制剂或天然化合物白藜芦醇苷、青藤碱，已在糖尿病实验模型中显示出抑制炎性细胞因子生成并改善肾病理学的作用，进一步印证了STING介导炎症在DN中的作用。例如，抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9）可减少mtDNA损伤并阻断cGAS-STING轴激活，从而减轻糖尿病小鼠模型的炎症反应并改善肾功能。这些发现提示，糖尿病肾脏中持续激活的STING信号可能是连接高血糖诱导的细胞应激与驱动DN进展的炎症过程的机制纽带，但在人类中的临床疗效尚待确立。
3.3 STING介导的肾间质纤维化与组织重塑
若慢性炎症得不到有效控制，肾组织可能向纤维化进展，STING通路在这一炎症向纤维化转化过程中发挥重要作用。肾纤维化是进行性DN的病理特征，主要表现为ECM过度沉积与正常肾结构丧失。STING信号通路通过调节炎症与纤维化信号级联促进纤维化形成。肾细胞激活STING后，促进促炎细胞因子及生长因子的产生，如TGF-β，后者是成纤维细胞活化与ECM生成的关键因子。研究显示，cGAS-STING轴可诱导下游效应分子如TBK1与IRF3的磷酸化，从而激活成纤维细胞并上调纤维化介质。反之，下调STING可减少高糖刺激的肾小球系膜细胞中促炎与促纤维化因子，而过表达STING则促进炎症性纤维化。STING信号通过TGF-β正反馈环路促进肾纤维化的作用已得到图示说明。值得注意的是，STING介导的信号通路还可促进巨噬细胞向肌成纤维细胞转化并激活驻留成纤维细胞，从而加剧纤维化进展。这一机制主要在临床前肾纤维化模型中得到证实：TGF-β1等促纤维化因子刺激巨噬细胞，导致mtDNA泄漏、cGAS激活、cGAMP生成及STING激活；激活的STING随后招募并磷酸化TBK1，激活包括IRF3与低氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1α, HIF1α）在内的转录因子，促进肌成纤维细胞样特征获得，包括α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin, α-SMA）与ECM蛋白的表达。TGF-β信号通路与STING激活之间的相互作用可能形成正反馈环路，但其具体分子调控细节在人类DN中仍需进一步研究。
在慢性肾病模型中，抑制STING的治疗策略如小分子抑制剂或中药制剂肾兵二号汤，已被证实可减少纤维化并维持线粒体功能。近期一项聚焦DN的研究发现，STING缺失通过抑制分化抑制因子1（inhibitor of DNA binding 1, ID1）介导的上皮-间质转化（epithelial–mesenchymal transition, EMT）缓解肾纤维化，提示STING-ID1轴可能是一个潜在治疗靶点。机制上，STING在DN患者肾小管细胞中显著上调并与肾功能呈负相关。在糖脂毒条件下，肾小管上皮细胞STING激活上调ID1，该转录因子通过抑制上皮标志物并诱导α-SMA与纤连蛋白等间质标志物驱动EMT。功能挽救实验支持ID1作为STING的下游效应分子，基因或药物抑制STING可改善DN小鼠模型的肾纤维化。然而，由于该机制主要基于一项近期的临床样本关联研究与临床前研究，独立验证与前膽性人类数据仍是必需的，才能将其视为DN中已确立的治疗靶点。
上述研究结果共同支持STING在DN相关肾纤维化中的致病作用，但若干机制仍属新兴发现，有待进一步验证：STING-ID1-EMT轴已在近期研究中被报道，但需独立重复；STING-TGF-β正反馈环路的具体分子细节，尤其是TGF-β信号如何反向调节STING表达或活性，尚未完全阐明；肾兵二号汤及同时靶向STING与ID1的联合策略目前仅有临床前证据，尚无人类数据。这些新兴方向代表了未来研究的重要领域。
3.4 STING诱导的肾细胞凋亡、坏死性凋亡与焦亡
在DN中，STING信号通路的激活不仅引发炎症反应与纤维化，还通过诱导凋亡与坏死直接导致肾细胞死亡，尤其在肾小管上皮细胞与间质细胞中。STING激活促进干扰素调节因子与促凋亡介质的表达，从而诱导程序性细胞死亡并最终损害肾功能。STING信号在DN中触发的三种程序性细胞死亡类型已有图示说明，其细胞类型特异性亦被总结。
首先，STING激活可诱导内质网应激（ERS），上调包括C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein, CHOP）与Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein, Bax）在内的促凋亡因子，同时抑制抗凋亡调节因子Bcl-2，从而触发肾小管上皮细胞与足细胞中caspase-3介导的凋亡级联反应。此外，STING激活与线粒体功能障碍的交互作用加剧氧化应激，破坏细胞稳态，加速多种肾细胞类型的损伤进程。
其次，当STING信号过度或持续激活时，可在肾小管上皮细胞中主要触发受体相互作用蛋白激酶（receptor interaction protein kinase, RIPK）介导的坏死性凋亡，其特征为细胞肿胀、质膜破裂及大量DAMPs释放，进一步放大局部炎症。
第三，STING还可通过激活NLRP3炎性体促进焦亡，这是一种由GSDMD（gasdermin D）介导的成孔性细胞裂解，发生在肾小管上皮细胞与足细胞中，伴随高迁移率族蛋白1（high mobility group protein 1, HMGB1）与IL-1β的大量释放，从而建立“炎症、细胞死亡、再炎症”的恶性循环。
值得注意的是，STING的持续激活可损害线粒体的生物合成与功能，减少ATP生成，加剧细胞能量危机，从而使多种肾细胞类型更易进入不可逆的死亡程序。El-Deeb等对45名不同分期DN患者的血液样本分析发现，STING水平与焦亡相关标志物如NLRP3、caspase-1及IL-1β呈显著正相关，为人类DN中STING参与炎症性细胞死亡提供了直接证据。肾细胞持续凋亡与坏死不仅减少肾单位数量，还创造促纤维化环境，从而推动DN进展。
综上，STING在DN炎症、纤维化及细胞死亡中的致病作用提示多种治疗机会，包括小分子STING抑制剂如C-176与H-151、天然化合物如紫杉醇与白藜芦醇苷、PCSK9抑制及中药肾兵二号汤，靶向STING-ID1轴等新兴策略也显示出前景。这些治疗方法将在下一节详细讨论，包括其作用机制、临床前证据及临床转化前景。
4. 靶向STING的DN治疗策略
4.1 小分子STING抑制剂与通路调节剂
4.1.1 直接STING抑制剂
针对STING通路的小分子抑制剂开发备受关注，目前已报道多种靶向STING激活不同阶段的抑制剂。研究表明，C-170与C-176等小分子抑制剂通过共价修饰STING的Cys91位点阻断其棕榈酰化，从而抑制STING激活及相关下游级联反应。其中，C-170可作用于人与小鼠STING，而C-176是小鼠特异性抑制剂。这些药物在临床前炎症性疾病模型中有效抑制STING介导的炎症反应并减少炎性细胞因子生成，为DN干预提供了机制支持，但尚未获得DN特异性临床证据。
类似地，H-151通过共价结合STING的关键半胱氨酸残基阻断其激活并抑制随后的IRF3磷酸化，显著降低促炎细胞因子表达。相比之下，白藜芦醇苷在DN模型中被报道可降低STING蛋白表达并抑制下游NF-κB核转位与TBK1磷酸化，最终抑制促炎与促纤维化介质。直接抑制剂对分子靶点的精确结合至关重要，因为STING激活促进TBK1与IRF3的磷酸化，进而驱动I型干扰素及包括IL-1β、TNF-α与MCP-1在内的多种促炎细胞因子的表达，这些因子均可能参与DN的肾脏炎症与纤维化。通过直接靶向STING，这些抑制剂可能中断下游炎症信号级联，但各化合物的DN特异性疗效差异较大，且基本仍处于临床前阶段。
4.1.2 间接cGAS-STING信号轴调节剂
某些天然产物如青藤碱可通过抑制p-TBK1、p-IRF3及NF-κB信号通路，间接下调关键炎症介质，从而抑制cGAS-STING信号轴，减轻糖尿病小鼠模型的肾脏炎症损伤。因此，这些药物应被解释为间接或多靶点调节剂，而非选择性STING抑制剂。
总体而言，靶向STING抑制剂的治疗价值不仅在于减少炎症，还在于限制由mtDNA泄漏导致的STING异常激活，这是DN发病的关键上游事件。现有证据支持小分子STING靶向药物作为调节DN固有免疫反应与减轻炎症性肾损伤的有前景的实验性治疗选择。然而，应将具有直接DN特异性证据的药物与仅在其他炎症疾病背景下推断其合理性的药物区分开来。
4.1.3 靶向STING治疗的挑战
尽管STING靶向药物具有治疗潜力，但在临床应用于DN之前必须承认若干关键局限。首要问题是当前STING抑制剂的特异性。C-176与H-151等化合物虽在临床前模型中显示出强效抑制作用，但其选择性谱仍未完全表征。脱靶降解是重要风险，尤其是在使用具有广泛表达谱的CRBN依赖性E3连接酶招募剂时。此外，由于物种特异性差异，C-176仅对小鼠STING有效，不能直接转化用于人类应用。物种选择性已被明确记录，例如DMXAA在小鼠STING中活性强，而在人类STING中仅为部分激动剂。这意味着需要开发人类特异性抑制剂，C-170虽对人与小鼠STING均有活性，但仍需进一步优化。
安全性考虑是另一重大障碍。STING通路在针对病原体与恶性肿瘤的固有免疫监视中发挥基础作用。长期或全身性抑制STING可能增加感染易感性或削弱DNA损伤应答，潜在损害癌症免疫监视。临床前研究表明，持续抑制STING可能破坏免疫稳态并增加病毒感染脆弱性。值得注意的是，STING激动剂临床试验中已观察到细胞因子释放综合征的风险。在SYNB1891的首个人体研究中，发生了五例细胞因子释放综合征事件，最高剂量组出现一例剂量限制性毒性。同样，STING激动剂MIW815（ADU-S100）与PD-1抑制剂spartalizumab联合使用时，不良事件包括发热（22%）、注射部位疼痛（20%）与腹泻（11%）。这些观察结果强调，STING通路调节——无论是激活还是抑制——都必须谨慎平衡，以避免意外的炎症或免疫抑制后果。
靶向STING治疗的转化挑战巨大。迄今为止，尚无STING抑制剂进入临床试验，大多数候选药物仍处于DN及其他炎症性疾病的临床前开发阶段。临床研究反而集中在用于癌症免疫治疗的STING激动剂，但即便这些也遭遇了重大障碍。STING激动剂ADU-S100单药治疗抗肿瘤活性有限；在与PD-1抑制剂spartalizumab联合的Ib期研究中，总体应答率仅为10.4%。同样，STING激动剂IMSA101在首次人体I期研究中抗肿瘤活性极低，单药组无完全或部分应答，联合组总体应答率仅为5.6%。这些令人失望的结果归因于药代动力学稳定性差、细胞摄取不佳，以及无法在不引起全身毒性的情况下在靶组织内实现持续STING激活。此外，STING抑制剂在DN中的成功应用还需要细胞类型特异性递送策略，因为STING在不同肾细胞群中具有双重作用——在某些情境下具有保护作用，而在另一些情境下则具有致病作用。如何在阻断病理性激活的同时维持生理性STING功能，仍是一个未解决的挑战。
4.2 基于基因干预的STING调控
基因干预技术已成为调控DN模型中STING表达与活性的有力实验工具，包括RNAi与基因编辑技术。DN中的持续高血糖触发mtDNA泄漏并激活cGAS-STING通路，驱动慢性炎症、肾纤维化与肾小管上皮细胞死亡三大核心病理事件。因此，直接使用基因干预策略靶向STING，可能有助于从源头阐明并潜在中断这一致病级联，尽管治疗应用仍处于早期临床前阶段。RNAi通过在转录后水平引入siRNA或shRNA等小RNA分子，特异性降解靶mRNA或抑制其翻译，可逆性下调基因表达，而不改变基因组DNA序列。相比之下，以CRISPR-Cas9为代表的基因编辑技术直接对基因组DNA进行精确切割与修饰，实现永久性基因敲除、插入或点突变，从而在基因组中产生稳定的遗传改变。
RNAi技术主要用于调节STING基因的表达水平。通过使用靶向STING mRNA的siRNA与shRNA技术，研究人员已在体外与体内成功抑制该蛋白的表达，从而减轻DN相关病理改变。例如，在高糖培养的HK-2肾小管上皮细胞模型中，siRNA介导的STING沉默显著降低了TNF-α与IL-6等促炎细胞因子的表达，同时减轻了mtDNA损伤与细胞内线粒体应激反应，表明STING抑制可有效缓解高糖诱导的细胞炎症与氧化应激。这进一步证实了STING激活如何通过NF-κB驱动炎症反应并加剧肾小球损伤的病理过程。此外，相关研究还发现，RNAi技术不仅限于抑制STING，还可调节cGAS-STING通路中的其他关键分子，从而进一步优化炎症级联的调节。具体而言，通过阻断cGAS-STING信号通路，抑制TBK1与NF-κB等下游功能效应器的启动，这些因子正是炎症反应与DN进展的“驱动器”。
除RNAi技术外，CRISPR-Cas9等基因编辑技术为更精确且持久的STING通路组分调节提供了新途径。尽管直接应用于DN模型的STING基因研究仍不足，该技术对基因序列敲除或修改的潜力，为未来抑制糖尿病肾脏慢性炎症的治疗策略开辟了新方向。基因编辑技术有望通过修复或敲除异常STING，减轻DN的炎症进展与肾功能下降；还可纠正与线粒体功能障碍及mtDNA泄漏相关的STING异常激活，这是DN进展的关键机制。鉴于STING通过多种机制驱动DN肾纤维化，例如通过TBK1激活促进巨噬细胞向肌成纤维细胞转化，以及通过上调ID1诱导肾小管上皮细胞EMT，CRISPR-Cas9介导的永久性STING敲除有望在基因组水平上中断这些促纤维化信号通路。对于DN，人多能干细胞（human pluripotent stem cells, hPSCs）与诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）结合CRISPR技术，提供了一个模拟STING相关肾病理并筛选靶向STING通路基因修复策略的平台，特别适用于个性化治疗与药物研发。更重要的是，基因编辑还可用于优化细胞治疗载体，从而提高治疗的安全性与有效性。
尽管具有潜力，RNAi常面临脱靶效应与疗效持续时间有限的问题。脱靶效应主要源于siRNA的种子区可能与非靶mRNA部分配对，导致非预期的基因沉默。在DN背景下，肾细胞长期暴露于高糖与氧化应激，这种脱靶风险被放大——无意中沉默对肾小管上皮细胞存活或足细胞骨架维持至关重要的基因，可能反而加剧肾损伤。递送也是一个挑战。裸露RNA分子易被核酸酶降解，且不同肾细胞类型的递送载体摄取效率差异显著。考虑到DN病理涉及多种细胞类型——包括肾小管上皮细胞、足细胞与肾小球系膜细胞——不足的递送效率直接损害治疗效果。
CRISPR-Cas9在脱靶效应与递送方面面临类似挑战。脱靶风险源于Cas9切割相似的基因组序列。在DN中，病变肾脏微环境进一步影响脱靶谱与递送效率。对于递送，SpCas9（约4.2 kb）超过腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）容量（约4.7 kb），需要替代方案。较小的SaCas9（约3.2 kb）可装入单个AAV并具有较少脱靶效应。在DN中，脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle, LNP）递送的CRISPR核糖核蛋白（ribonucleoprotein, RNP）可减少促纤维化因子TGFB1达67%，提供了一种阻断纤维化进展的策略。此外，肾脏特异性启动子介导的碱基编辑已在DN动物模型中实现靶向基因校正而无肾外脱靶效应，为DN精准基因治疗奠定了基础。
总之，RNAi凭借其快速灵活的基因表达调控能力，可在短时间内实现靶基因沉默，适用于暂时抑制异常基因表达，但常面临脱靶效应与疗效持续时间有限的问题。相比之下，基因编辑技术可对基因组进行永久且精确的修饰，提供潜在的持久治疗效果，但递送效率、安全性与脱靶基因编辑仍是临床应用的主要障碍。将RNAi与基因编辑技术相结合，为阐明STING在DN中的分子机制及开发更具针对性的治疗理念提供了实验平台。目前，基于基因的STING靶向治疗应被视为前沿研究方向，而非已确立的DN治疗方案。
4.3 联合治疗策略与临床前研究
近年来，临床前研究集中于SGLT2抑制剂与RAAS抑制剂在DN动物模型中的协同效应，提示联合治疗可能比单药治疗提供更显著的肾脏与心血管获益。这表明将STING抑制剂与现有DN治疗手段联合应用，可能是提高疗效并减少不良反应的可行策略。尽管直接关于STING抑制剂与RAAS或SGLT2抑制剂联合的研究有限，但其理论基础得到互补机制的支持：RAAS抑制剂可减少肾小球内高压与纤维化，SGLT2抑制剂改善血糖控制与肾脏血流动力学，而STING抑制剂特异性抑制固有免疫介导的炎症。具体而言，RAAS抑制剂可通过抑制NF-κB通路显著减少TNF-α与IL-1β等促炎介质的生成，并与STING下游的IRF3/NF-κB信号协同，从而减轻肾脏炎症与纤维化改变。相比之下，SGLT2抑制剂通过改善线粒体功能并减少mtDNA泄漏，间接抑制cGAS-STING轴的触发，从而阻断炎症级联。动物模型的安全性评估显示，STING抑制不会加剧全身性免疫抑制，这对联合治疗方案至关重要。此外，部分胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体激动剂在糖尿病肾病模型中通过抑制STING信号轴表现出血管保护特性，或通过减轻内皮炎症反应在治疗中发挥互补作用。
重要的是，将STING调节与RAAS抑制剂、SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂联合的理论依据目前主要基于互补机制与临床前观察。直接测试这些联合方案的DN研究仍然有限，因此该策略应被视为假设生成性而非临床确立性。这些临床前研究结果表明，将STING通路调节整合到现有DN治疗方案中可能具有治疗潜力。未来的临床试验需要评估此类联合治疗的疗效、安全性、患者选择标准及最佳给药方案，旨在控制DN进展中的代谢、血流动力学与炎症相关因素。
4.4 监测STING激活与患者选择的生物标志物
STING靶向治疗在DN中的成功临床转化依赖于可靠的方法识别最可能获益的患者。通过血液或尿液检测非侵入性评估STING通路激活，为患者的分层与个性化治疗提供了可行策略。
4.4.1 血液生物标志物
El-Deeb及其同事检测了不同白蛋白尿分期DN患者的血液样本，发现STING mRNA与蛋白水平显著升高，且在大量白蛋白尿组中达到最高值（p < 0.001）。血清STING水平还与焦亡标志物NLRP3、caspase-1及IL-1β呈强正相关。除STING外，同一研究还显示另一种胞质DNA感受器AIM2及STING直接下游效应分子IRF3在DN患者中同样升高，提示测量cGAS-STING通路组分组合可全面评估炎症级联。
4.4.2 尿液生物标志物
mtDNA已成为反映STING激活的有前景的尿生物标志物。Mitrofanova及其合作者证明，尿mtDNA水平在糖尿病db/db小鼠中升高，并与STING激活及足细胞损伤相关。游离mtDNA可在尿液中检测到，给予mtDNA可诱导STING磷酸化与蛋白尿，而STING缺陷小鼠则免受损伤。鉴于cGAS-STING通路是由细胞应激下的mtDNA泄漏触发的，尿mtDNA检测被提议作为肾内STING信号的非侵入性替代标志物。Jin及其同事进一步指出，mtDNA拷贝数异常与肾病进展相关，凸显了其诊断与预后潜力。此外，经典的肾损伤标志物如肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1, KIM-1）与中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL）也可在尿液中检测到，以补充STING相关生物标志物。早期生长反 应 因 子 1 （
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