本研究旨在系统评价既往糖尿病（diabetes mellitus, DM）与登革热（dengue）不良结局之间的关联。登革热是由伊蚊（Aedes）传播的蚊媒病毒性疾病，全球负担迅速增加，超过半数世界人口面临感染风险。与此同时，DM的全球患病率持续上升，约5.89亿成年人受影响。DM以慢性炎症、内皮功能障碍（endothelial dysfunction）和免疫应答受损为特征，这些机制可能通过促进血管通透性增加、过度炎症反应、血小板减少症（thrombocytopenia）和多器官功能障碍而加重登革热结局。本系统综述与荟萃分析纳入PubMed、Scopus和Embase数据库中1987年至2025年间发表的观察性研究，手动检索相关参考文献补充，采用世界卫生组织（WHO）1997年和2009年两种严重登革热（severe dengue, SD）分类标准，由两名评审员独立进行筛选、数据提取和偏倚风险评估，通过共识解决分歧。研究采用随机效应模型（DerSimonian and Laird法）估计合并比值比（odds ratio, OR）及其95%置信区间（confidence interval, CI），应用I2统计量和Chi-square Q检验评估异质性，并进行累积荟萃分析、留一法敏感性分析以及Begg's和Egger's检验评估发表偏倚，同时开展单变量荟萃回归和亚组分析探索异质性来源，包括地理区域、研究设计、年龄限制、女性比例、收入等级、卫生支出占国内生产总值（gross domestic product, GDP）百分比、DM死亡率以及WHO分类标准等因素。最终27项研究共734,123例受试者符合纳入标准。结果显示，与非糖尿病患者相比，DM患者发生严重登革热的合并OR为2.66（95% CI: 1.90-3.73），登革热相关死亡的合并OR为3.95（95% CI: 2.98-5.23）。结论表明DM与严重登革热及登革热相关死亡独立相关，强调在登革热流行区需早期识别和密切监测DM患者，并制定整合传染性疾病与非传染性疾病的综合管理策略。
登革热是由伊蚊（Aedes）传播的蚊媒病毒性疾病，全球负担持续加重，2024年报告超过1400万例病例和10000例死亡，创历史新高。该疾病地理分布已从热带、亚热带区域扩展至欧洲大陆，法国、意大利和西班牙均报告了本土病例，反映出气候变化、城市化和人口流动增加的综合影响。与此同时，糖尿病（diabetes mellitus, DM）的全球患病率急剧上升，2024年约5.89亿成年人受累，被称为"沉默的流行病"。DM以慢性炎症、内皮功能障碍、免疫应答受损和代谢失调为特征，这些病理生理机制可能加重登革热结局。登革病毒（dengue virus, DENV）感染本身可诱导宿主细胞代谢重编程，在已有代谢性疾病的个体中可能进一步导致免疫应答失调。尽管观察性研究提示DM与严重登革热及死亡风险增加相关，但由于研究设计、患者人群、登革热严重程度定义和DM确认方法存在差异，现有证据仍呈异质性。厘清这一关联具有重要临床意义，因为DM患者可能在登革热感染期间需要更早的识别、更密切的监测和更个体化的管理。
研究人员开展了一项系统综述与荟萃分析，旨在综合观察性研究中既往DM（暴露因素）与严重登革热或登革热相关死亡（结局）之间关联的证据，比较对象为实验室确诊登革热感染的患者中DM患者与非DM患者（对照）。该研究遵循系统综述与荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）2020指南，检索PubMed、Scopus和Embase数据库中1987年1月1日至2025年1月31日发表的英文观察性研究，并手动检索相关系统综述的参考文献。纳入标准基于PICO框架，包括原始观察性研究（回顾性或前瞻性队列研究、病例对照研究和横断面研究），排除仅发表摘要的文章、勘误、综述和荟萃分析、预印本、病例报告、社论、临床试验方案、非观察性研究、非人类实验以及无全文的文献。数据提取由两名作者使用标准化表格独立进行，内容包括第一作者、发表年份、国家、研究时期、研究设计、样本量、年龄和性别分布、严重登革热分类标准（WHO 1997或WHO 2009）、国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation, IDF）同期全国DM患病率估计值、研究层面DM患病率以及效应估计值和95% CI。质量评估采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS），最高9分，分为良好（≥8分）、中等（5-7分）和较差（<5分）。
该研究的主要结局为：（i）严重登革热，依据各纳入研究使用的分类系统（WHO 1997或WHO 2009）定义；（ii）登革热相关死亡。研究团队采用随机效应模型进行统计合成，将OR及其标准误转换为自然对数值后合并，最终回转为标准OR呈现。为评估稳健性，进行了累积荟萃分析和留一法敏感性分析。发表偏倚通过漏斗图以及Begg's和Egger's检验评估。异质性来源通过单变量荟萃回归和亚组分析探索，研究层面因素包括年龄标准、女性比例、研究设计、发表年份和地理区域，国家层面因素包括收入水平、卫生支出占GDP百分比和DM死亡率。
研究结果显示，从1452条记录中筛选出27项符合条件的研究，涉及734,123例参与者，其中DM患者4925例。纳入研究涵盖回顾性队列（13/27）、病例对照（9/27）、前瞻性队列（2/27）和横断面分析（3/27），分布于亚洲（马来西亚、印度、新加坡、巴基斯坦、中国台湾）、拉丁美洲（巴西、墨西哥、哥伦比亚）和印度洋地区（留尼汪岛）。NOS评估显示41%的研究获8分，多数集中在6-7分，常见局限性为对照组选择报告不足。
在DM作为严重登革热独立危险因素方面，22项研究纳入荟萃分析，合并OR为2.66（95% CI: 1.90-3.73；p < 0.001）。异质性显著（I
2 = 91.1%），漏斗图显示不对称，Egger's检验p = 0.002提示存在发表偏倚或小研究效应。累积分析显示随着大样本研究的纳入，点估计趋于稳定；留一法分析确认结果稳健，OR范围2.40-2.83。荟萃回归发现地理区域是显著效应修饰因素（p = 0.013），亚洲研究的关联强度显著高于拉丁美洲（OR: 2.02, 95% CI: 1.16-3.52）；研究设计亦显著影响估计效应，病例对照和横断面研究的效应估计显著低于回顾性队列研究。严重登革热分类系统未显著改变DM与严重登革热的关联，但采用WHO 2009标准的研究呈现非显著的高效应趋势（OR: 1.77, 95% CI: 0.83-3.76）。研究层面DM患病率与全国估计值的比较提示存在选择偏倚导致的异质性。
在DM作为登革热患者死亡危险因素方面，15项研究纳入分析，合并OR为3.95（95% CI: 2.98-5.23；p < 0.001），异质性中等（I
2 = 44.64%），一致性优于严重登革热结局。Begg's和Egger's检验未显示显著发表偏倚。敏感性分析确认结果稳健，OR范围3.71-4.28。地理区域是显著效应修饰因素（p = 0.010），拉丁美洲研究的关联更强（OR: 5.24, 95% CI: 3.71-7.40），亚洲研究为OR 2.92（95% CI: 2.11-4.04）。国家层面DM死亡率高的地区，DM与登革热死亡的关联更强，提示人群层面DM负担和医疗背景可能影响登革热结局。
讨论部分，研究人员指出DM与严重登革热恐慌及登革热相关死亡显著相关的生物学合理性得到支持：DM的慢性炎症、内皮功能障碍、免疫应答受损和代谢失调可能放大严重登革热的病理生理过程，内皮功能障碍易导致严重血浆渗漏，免疫失调则可能促进过度炎症、血小板减少、器官功能障碍和休克。血糖控制程度亦影响风险，HbA1c > 7%的DM患者较HbA1c < 7%者严重登革热风险更高。研究观察到区域差异：DM与严重登革热的关联在亚洲队列中似乎更强，而死亡风险在拉丁美洲数值更高，这可能反映医疗系统能力、重症监护可及性、病例管理实践、流行登革病毒血清型或基线DM管理的差异。治疗方面，有限证据提示二甲双胍（metformin）可能降低DM患者严重登革热风险，其通过激活AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）发挥抗炎、内皮保护和潜在抗病毒作用，但临床证据尚不一致。预防策略上，登革热疫苗接种可能是有前景的方法，但登革热血清阴性个体中疫苗诱导的抗体依赖性增强（antibody-dependent enhancement, ADE）效应曾引发安全性担忧，如CYD-TDV（Dengvaxia
®）在血清阴性接种者中增加严重登革热风险；TAK-003（QDENGA
®）尚未显示类似ADE信号，但效力因血清型而异。目前尚无疫苗在DM人群中的安全性或效力评估研究。临床意义上，DM患者应被视为高风险人群，需要早期诊断、密切监测以及小心的血流动力学和代谢管理。
研究存在的局限性包括：所有纳入研究均为观察性，限制因果推断且存在残余混杂；严重登革热结局存在显著异质性；DM确认方法不一致，常基于病历或自我报告，血糖控制信息罕有；部分研究为选择性医院人群，推广性受限；未进行证据确定性评估（如GRADE）。总体而言，研究结果支持DM是登革热不良结局的重要危险因素，强调需要改进风险分层、针对性管理策略以及针对该脆弱人群的预防干预研究。
研究结论部分总结道：该系统综述与荟萃分析表明，既往DM与严重登革热和登革热相关死亡风险显著增加相关。这些发现支持将DM认定为登革热评估和分诊中的重要临床危险因素，尤其在代谢性疾病高负担的流行区。鉴于现有证据的观察性质和异质性，需要进一步的前瞻性研究以更好地明确血糖控制、降糖治疗和包括疫苗接种在内的预防策略在该高风险人群中的作用。
