在急性胰腺炎中，Runx1-Snx9轴驱动线粒体来源囊泡的病理性分泌，从而激活cGAS-STING信号通路

摘要

在急性胰腺炎中，胰腺腺泡细胞释放线粒体DNA在引发致命的全身性炎症反应中起着关键作用。尽管线粒体DNA的释放非常重要，但这一现象背后的调控机制仍不甚清楚，这阻碍了针对性治疗策略的开发。为了解决这一问题，我们采用了单细胞RNA测序、CUT&Tag技术、荧光素酶报告基因实验以及胰腺腺泡细胞特异性敲除小鼠模型，来研究急性胰腺炎背景下控制囊泡运输和线粒体DNA释放的转录程序。我们的分析表明，急性胰腺炎中的胰腺腺泡细胞会激活囊泡运输途径，并确定Runx1是核心的转录调控因子。我们发现Runx1可以直接结合并激活Snx9启动子。这种相互作用会引发一系列病理级联反应，其中Runx1-Snx9信号通路会促使线粒体发生碎片化，并生成细胞内的线粒体来源囊泡。在急性胰腺炎状态下，这些囊泡会偏离降解途径，被引导至分泌机制中，最终以具有致病性的细胞外线粒体来源囊泡形式释放出来。研究表明，这些细胞外线粒体来源囊泡具有高度的致病性，能够强烈激活巨噬细胞中的cGAS-STING通路。值得注意的是，在小鼠模型中特异性删除胰腺腺泡细胞中的Runx1可显著减轻胰腺损伤，并抑制与急性胰腺炎相关的全身性炎症反应。这项研究首次阐明了Runx1-Snx9转录轴是急性胰腺炎期间胰腺腺泡细胞异常生成和分泌细胞外线粒体来源囊泡的核心上游机制，为了解急性胰腺炎的发病机制提供了新见解，同时也确定了该转录轴作为潜在的治疗靶点。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由人工智能生成的。

在急性胰腺炎中，胰腺腺泡细胞释放线粒体DNA在引发致命的全身性炎症反应中起着关键作用。尽管线粒体DNA的释放非常重要，但这一现象背后的调控机制仍不甚清楚，这阻碍了针对性治疗策略的开发。为了解决这一问题，我们采用了单细胞RNA测序、CUT&Tag技术、荧光素酶报告基因实验以及胰腺腺泡细胞特异性敲除小鼠模型，来研究急性胰腺炎背景下控制囊泡运输和线粒体DNA释放的转录程序。我们的分析表明，急性胰腺炎中的胰腺腺泡细胞会激活囊泡运输途径，并确定Runx1是核心的转录调控因子。我们发现Runx1可以直接结合并激活Snx9启动子。这种相互作用会引发一系列病理级联反应，其中Runx1-Snx9信号通路会促使线粒体发生碎片化，并生成细胞内的线粒体来源囊泡。在急性胰腺炎状态下，这些囊泡会偏离降解途径，被引导至分泌机制中，最终以具有致病性的细胞外线粒体来源囊泡形式释放出来。研究表明，这些细胞外线粒体来源囊泡具有高度的致病性，能够强烈激活巨噬细胞中的cGAS-STING通路。值得注意的是，在小鼠模型中特异性删除胰腺腺泡细胞中的Runx1可显著减轻胰腺损伤，并抑制与急性胰腺炎相关的全身性炎症反应。这项研究首次阐明了Runx1-Snx9转录轴是急性胰腺炎期间胰腺腺泡细胞异常生成和分泌细胞外线粒体来源囊泡的核心上游机制，为了解急性胰腺炎的发病机制提供了新见解，同时也确定了该转录轴作为潜在的治疗靶点。

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