A3腺苷受体（A3 adenosine receptor, A3AR）是一种应激诱导性G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor, GPCR），在炎症、缺氧及纤维化组织以及多种恶性肿瘤中选择性上调表达，而在大多数正常器官中表达较弱。这种独特的表达模式为病理选择性药理学（pathology-selective pharmacology）提供了坚实的生物学基础。高选择性A3AR激动剂（包括匹克利腺苷（piclidenoson, IB-MECA）和纳莫腺苷（namodenoson, Cl-IB-MECA））激活A3AR后，通过Gi蛋白和磷脂酶C（phospholipase C, PLC）启动信号转导，进而调控下游细胞内信号网络，包括PI3K/Akt、NF-κB、MAPKs和Wnt/β-catenin通路，最终产生抑制炎症、阻断病理性细胞存活及保护代谢应激组织的效应。近三十年来，大量临床前研究表明，A3AR激动作用在多种疾病模型中发挥抗癌、抗纤维化、免疫调节、神经保护和器官保护作用，涵盖肝细胞癌、胰腺癌、银屑病、骨关节炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）、缺血性脑卒中、神经退行性疾病、眼科疾病及遗传性代谢综合征等。重要的是，这些机制性洞见已成功转化为临床开发项目，匹克利腺苷和纳莫腺苷在炎性、纤维化及肿瘤适应证中展现出良好的安全性及疾病修饰活性。本综述整合分子、细胞及转化医学证据，阐明A3AR激活作为由炎症、氧化应激、缺氧及细胞存活失调驱动疾病的统一治疗原则，将选择性A3AR激动剂定位为靶向A3AR的同类首创药物，在多个疾病领域具有广泛的临床适用性。
**1引言**
腺苷是一种进化上保守的嘌呤核苷，在几乎所有组织中发挥局部代谢和应激反应信号分子的作用。腺苷在生理条件下持续生成，主要来源于S-腺苷同型半胱氨酸的细胞内水解及ATP的基础周转，同时也可通过外切核苷酸酶（ectonucleotidases, CD39和CD73）将释放的ATP转化为腺苷而在细胞外产生。在常氧条件下，腺苷水平通过腺苷激酶的快速磷酸化及腺苷脱氨酶的降解作用受到严格调控，维持较低的细胞外浓度以促进组织稳态。在缺氧、缺血、炎症或机械应激期间，ATP分解显著加速而腺苷清除减少，导致细胞外腺苷大量蓄积并增强四种G蛋白偶联腺苷受体（A1、A2A、A2B和A3）的激活。这些受体亚型在组织分布、G蛋白偶联及下游第二信使通路方面存在差异，形成精细调控的系统以调节细胞对代谢和炎症应激的反应。A1和A2A受体已被广泛研究，是神经元活动、心血管功能和炎症的成熟调节因子；而A3AR因其疾病选择性过表达和独特的信号特征，在慢性炎症、肿瘤和神经退行性疾病背景下成为极具吸引力的治疗靶点。与A1和A2A受体在正常组织中广泛表达并伴随剂量限制性心血管和中枢神经系统效应不同，A3AR在生理条件下表达水平低，但在病理环境中显著上调。这种差异性表达使得研究人员能够选择性靶向病变组织，同时最小化全身毒性。此外，A3AR激活产生情境依赖性效应，在恶性和炎症细胞中促进细胞凋亡，而在正常或应激组织中赋予细胞保护功能，这一特征使其有别于其他腺苷受体亚型，并支持其作为疾病修饰治疗靶点的开发。
A3AR于20世纪90年代初从大鼠和人组织中克隆鉴定，是腺苷受体家族中最后一个被发现的成员。其主要与抑制性Gi蛋白偶联，导致腺苷酸环化酶活性抑制和细胞内环磷酸腺苷（cAMP）降低。A3AR在大多数正常组织中表达水平低，但在病理环境中显著上调，包括炎症组织、缺氧肿瘤和纤维化器官。这种疾病相关表达部分由NF-κB、AP-1、GATA-1、CREB和HIF-1α等转录因子驱动，这些因子在炎症和缺氧条件下结合A3AR启动子中的调控元件。因此，A3AR激动剂能够优先作用于病变组织，同时 largely 避免正常器官受损，这是慢性药理学干预中极为理想的特性。
A3AR为七跨膜G蛋白偶联受体，具有明确确定的正构结合口袋，可容纳在N6位带有卤素或烷基取代的腺苷类似物。Jacobson及其同事率先开展的结构-活性研究促成了高选择性A3AR激动剂的开发，包括IB-MECA、Cl-IB-MECA、LJ529和MRS5698。这些化合物随后被Can-Fite BioPharma引进许可，分别以匹克利腺苷（IB-MECA）和纳莫腺苷（Cl-IB-MECA）的名称进行开发。这些分子对A3AR具有纳摩尔亲和力，对A1和A2A受体表现出高度选择性。晶体学和分子建模研究表明，A3AR的细微构象特征，特别是第三细胞内环和C末端尾部内的特征，有利于优先与Gi/Go蛋白偶联并激活多种下游信号通路。通过这些通路，A3AR调节广泛的细胞功能，包括抑制炎性细胞因子产生、诱导恶性细胞凋亡、减轻氧化应激以及保护缺血性损伤。在神经系统中，A3AR信号限制小胶质细胞激活和氧化损伤，发挥神经保护作用。
近二十年来，选择性A3AR激动剂已从临床前验证推进至后期临床评估阶段。匹克利腺苷和纳莫腺苷代表同类首创的口服生物可利用药物，利用该受体的青睐疾病选择性生物学特性。与此同时，众多学术团队已确立A3AR在心血管、神经、肾脏和眼科疾病模型中作为组织保护介质的作用。这些研究共同将A3AR的相关性从肿瘤学和自身免疫性疾病扩展到纤维化、缺血-再灌注损伤、神经病理性疼痛、血管性痴呆和Lowe综合征。
**1.1 A3AR信号转导的分子与细胞机制**
配体与A3AR结合后启动与Gi/Go蛋白的偶联，导致腺苷酸环化酶抑制和细胞内cAMP水平随之降低。cAMP减少抑制蛋白激酶A（PKA）活性，从而改变多种转录调节因子和信号中间体的磷酸化状态。这一初级信号事件分流为若干细胞内级联反应，解释了A3AR的多效性生物学作用。
与Gi介导的信号转导并行，A3AR激活通过Gβγ亚基招募磷脂酶C-β（PLCβ）。激活的PLCβ水解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PI(4,5)P
2）生成肌醇-1,4,5-三磷酸（IP
3）和二酰甘油（DAG），分别导致细胞内Ca
2+释放和蛋白激酶C（PKC）亚型激活。cAMP降低与Ca
2+/PKC信号增加的结合形成了区别于其他腺苷受体亚型的独特细胞内指纹。
A3AR信号与多种经典激酶网络交叉。在肿瘤和免疫细胞中，A3AR激动剂抑制PI3K/Akt/mTOR通路，导致促存活和增殖信号下调。Akt磷酸化降低导致mTOR、S6激酶和GSK-3β抑制，从而使细胞平衡向凋亡和生长停滞倾斜。同时，A3AR激活通过稳定抑制蛋白IκB并阻止其降解来抑制NF-κB信号，导致NF-κB核转位和转录活性降低。这引起TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-23和IL-17等炎症介质表达减少。
A3AR还调节Wnt/β-catenin通路，这一机制在肿瘤学、炎症和纤维化中尤为重要。A3AR激动剂下调β-catenin表达并抑制其核转位，从而减少促进增殖基因的转录。在肝细胞癌和胰腺肿瘤中，Wnt/β-catenin信号通路的抑制使恶性细胞对凋亡敏感。
在转染人腺苷A3受体的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞和内源性表达A3受体的N13小胶质细胞中，A3AR激活调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs），包括ERK1/2、JNK和p38，这些激酶调控应激反应、细胞因子产生和神经元存活。
除细胞质信号外，A3AR对线粒体功能产生深远影响。在癌细胞和激活的成纤维细胞中，A3AR激活促进促凋亡蛋白Bax表达，同时下调抗凋亡蛋白Bcl-2，导致细胞色素c释放和半胱天冬酶（caspase）激活。相反，在非恶性代谢应激组织如心肌和脑组织中，A3AR刺激稳定线粒体膜电位，减少活性氧簇（ROS）生成，并 preserve ATP合成，从而赋予细胞保护作用。这些差异性效应由受体密度和细胞环境的差异所解释，A3AR激活在过表达的病理细胞中选择性诱导凋亡，同时保护健康或缺氧组织。
与许多G蛋白偶联受体类似，A3AR经历GPCR激酶（GRKs）磷酸化和β-arrestin招募、内化及脱敏。随后发生受体复敏，并在持续（长达24小时）激动剂暴露下，有助于慢性疾病期间的持续受体信号。
综合而言，A3AR信号构成多轴调控网络，包括膜臂（Gi stormacht-cAMP-PKA）、炎症臂（NF-κB和炎性细胞因子抑制）、生长控制臂（PI3K/Akt/mTOR和Wnt/β-catenin抑制）以及细胞保护臂（线粒体稳定和抗氧化防御）。通过这些整合机制，A3AR激活恢复暴露于代谢和炎症应激组织中的细胞稳态，为其在癌症、炎症性疾病、纤维化、神经退行性和器官缺血模型中的广泛疗效提供分子框架。
**2 抗癌活性**
A3AR激动剂通过直接肿瘤细胞毒性与肿瘤微环境（TME）调节相结合的双重机制，在多种恶性肿瘤中发挥抗癌活性。最充分的证据存在于肝细胞癌（HCC），同时在胰腺导管腺癌（PDAC）中不断扩展的临床前和转化数据也支持其保护作用。
在HCC中，A3AR在肿瘤组织中的表达频率高于邻近正常肝组织，使得选择性药理学靶向成为可能。A3AR激活通过抑制PI3K/Akt和NF-κB信号以及下调Wnt/β-catenin依赖性转录来抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。这些协调效应损害细胞周期进程和存活信号，在异种移植和原位HCC模型中导致显著的肿瘤生长抑制。
在PDAC中，A3AR激动剂在依赖A3AR的方式下以纳摩尔浓度抑制体外和体内肿瘤生长，促进凋亡并抑制包括PI3K/Akt、NF-κB、RAS和Wnt/β-catenin信号在内的促存活通路。重要的是，A3AR激动剂与吉西他滨或其他细胞毒性药物联合使用在PDAC和HCC中产生相加或协同抗肿瘤活性，支持其在这些高度侵袭性恶性肿瘤的联合方案中的应用。
除肝脏和胰腺外，A3AR激动剂在黑色素瘤、结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌的实验模型中已证明抗肿瘤效应，表明由多种肿瘤类型中受体过表达驱动的广泛抗肿瘤谱。值得注意的是，A3AR在肿瘤生物学中的作用似乎是情境依赖性的，受肿瘤微环境影响。
A3AR信号与免疫检查点调节之间存在特别重要的相互作用。异常的Wnt/β-catenin激活是肿瘤细胞对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药的主要驱动因素。A3AR激动剂下调β-catenin，因此有望降低肿瘤细胞上的PD-L1表达，潜在地逆转免疫排斥并增强对免疫介导杀伤的敏感性。在Hep3B肝细胞癌细胞中，纳莫腺苷（10 nM，48小时孵育）与PD-L1蛋白表达降低相关（约51%），伴随β-catenin下调和细胞增殖抑制（约65%），支持其在调节肿瘤免疫逃逸通路中的潜在作用。
纳莫腺苷的临床开发始于健康志愿者的I期研究，随后在HCC中开展I/II期研究（NCT00790218）和Child-Pugh B肝硬化伴晚期HCC患者的II期研究（NCT02128958）。目前在该高危人群中进行的关键III期试验正在进行中（NCT05201404），获得FDA和EMA指导。在PDAC中，纳莫腺苷单药治疗的IIa期研究正在进行中，所有患者已入组，与化疗和ICIs的联合研究正在考虑中。在所有临床研究中，纳莫腺苷表现出类安慰剂的安全性。该化合物于2015年获得FDA快速通道认定，于2012年获得HCC孤儿药认定，凸显其解决重大未满足医疗需求的潜力。
**3 炎症和自身免疫性疾病**
A3AR激动剂通过抑制驱动慢性免疫介导疾病的关键细胞因子发挥强效抗炎活性，包括TNF-α、IL-6、IL-8、MIP-1α、IL-17、IL-23和基质金属蛋白酶（MMPs）。这些效应主要通过抑制NF-κB信号和稳定IκB介导。
### 3.1 骨关节炎
Shkhyan及其同事首次证明A3AR在软骨稳态中发挥保护作用。A3AR基因敲除小鼠出现自发性软骨退变和骨关节炎样结构改变，为基底A3AR活性保护关节免于破坏提供了强有力证据。机制分析表明，A3AR信号缺失通过激活CaMKII和RUNX2通路促进软骨细胞肥大和细胞外基质降解，而A3AR激活抑制这些信号轴并 preserve 软骨完整性。后续研究表明，A3AR激活抑制炎症细胞和软骨细胞中的NF-κB和PI3K/Akt信号，减少分解代谢酶和炎症介质的产生。匹克利腺苷治疗显著减轻啮齿类OA模型中的软骨破坏并改善疼痛相关行为。更近的研究表明，A3AR激动作用抑制NLRP3炎性小体激活及下游caspase-1/GSDMD介导的焦亡，将嘌呤能信号与骨关节炎软骨中炎症细胞死亡的新机制联系起来。
兽医临床数据进一步支持转化相关性。在狗自然发生骨关节炎的多中心试验中，A3AR激动剂匹克利腺苷以剂量和时间依赖性方式显著改善利物浦骨关节炎评分（LOAD）和视觉模拟量表（VAS）疼痛评分，与疾病修饰活性一致。
### 3.2 类风湿关节炎
类风湿关节炎（RA）以滑膜增生、免疫细胞浸润和进行性关节破坏为特征，由促炎细胞因子和细胞内信号失调驱动。A3AR在RA患者外周血单个核细胞和滑膜组织中选择性过表达，使其成为有吸引力的治疗靶点。A3AR激活抑制PI3K/Akt和NF-κB信号，导致TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-17和IL-23产生减少。在炎性关节炎动物模型中，口服匹克利腺苷显著降低临床关节炎评分、关节肿胀、软骨损伤和骨侵蚀，疗效与标准改善病情抗风湿药（DMARDs）相当，且无全身性免疫抑制证据。
临床研究证实了其极佳的安全性。2a期单药治疗研究显示出显著的ACR20/50/70应答，在口服1 mg每日两次剂量时观察到最佳疗效。与甲氨蝶呤（MTX）的2b期联合研究失败，可能由于MTX诱导的A3AR表达下调。相反，安慰剂对照的2b期单药研究达到其主要终点，在治疗初治患者中反应尤为强烈。3期试验证实了安全性和优于安慰剂的疗效，但未达到MTX的非劣效性，导致RA开发终止，同时验证了A3AR生物学在人类疾病中的作用。
### 3.3 银屑病
银屑病由角质形成细胞和免疫细胞之间的失调相互作用驱动，特别是Th17和Th1淋巴细胞，导致TNF-α、IL-17、IL-23和IL-22过度产生。A3AR在银屑病患者PBMCs和皮损组织中选择性过表达，支持其作为生物标志物关联治疗靶点的相关性。体外研究表明，匹克利腺苷直接抑制角质形成细胞增殖，并抑制人角质形成细胞中的NF-κB和PI3K/Akt信号，证实受体特异性抗炎和抗增殖活性。在体内，选择性A3AR激动剂（MRS5698和光笼型MRS7344）抑制小鼠模型中IL-23驱动的银屑病样炎症，减少表皮增生和免疫细胞浸润。
匹克利腺苷在咪喹莫特诱导的银屑病模型中也显示出疗效，临床皮肤评分显著降低，证明了药物的局部效应。这些发现在临床上得到转化：2期和2/3期试验显示安全性和剂量依赖性PASI改善，3期COMFORT-1试验显示统计学显著的PASI-75应答和优于阿普斯特的耐受性。COMFORT-2 3期研究目前正在招募患者。
**4 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）**
MASH，原非酒精性脂肪性肝炎（NASH），以肝脂肪变性、炎症、肝细胞损伤和进行性纤维化为特征，由代谢应激和先天免疫激活驱动。在多种啮齿类模型中，包括饮食和毒素诱导的脂肪性肝炎，口服选择性A3AR激动剂纳莫腺苷显著减少肝脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变和纤维化。这些组织学改善与促炎和促纤维化介质（包括TNF-α和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）） intake 的表达下调相关，反映肝星状细胞激活的抑制和脂联素的上调。
在分子水平上，A3AR激动剂抑制肝细胞、Kupffer细胞和星状细胞中的PI3K/Akt和NF-κB信号，导致炎性细胞因子产生抑制和激活的纤维化细胞的凋亡诱导。这种整合的免疫-代谢和抗纤维化机制使A3AR激动作用有别于仅靶向脂质代谢或炎症的疗法。
临床转化支持这些发现。在MASH患者的2期研究中，纳莫腺苷显示出极为良好的安全性。肝脏靶向生物学活性的证据包括：ALT和AST水平在研究期间以剂量依赖性方式持续降低、血清脂联素增加、肝脏脂肪体积显著减少以及Fib-4评分显著降低，提示药物对纤维化进展的抑制作用。这些结果支持A3AR激动作用作为同类首创的口服疾病修饰方法，整合抗炎、代谢和抗纤维化通路。目前正在MASH活检证实疾病患者中进行2b期研究。
**5 A3AR激动剂在神经炎症和神经退行性疾病中的作用**
A3AR在小胶质细胞（主要细胞靶点）、星形胶质细胞、血脑屏障内皮细胞和损伤神经元中功能性表达，其激活通过联合免疫调节和神经元内在存活机制协调神经保护，包括调节胶质代谢和炎症信号。机制上，A3AR激动作用抑制神经炎症转录程序（特别是NF-κB驱动的细胞因子网络），减少诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和氧化还原应激信号，并以情境依赖性方式重新平衡ERK/JNK/p38 MAPKs等激酶通路。同时，A3AR激活稳定线粒体功能并限制氧化损伤，包括抑制NADPH氧化酶依赖性ROS生成，从而在缺氧-缺血和炎症损伤情况下 preserve 神经元完整性。转录组学和机制研究进一步支持A3AR激动剂可将激活的小胶质细胞从破坏性炎症表型转移开，为疾病修饰提供了理论基础。
### 5.1 神经病理性疼痛
大量研究工作（特别是Salvemini团队及其合作者）支持A3AR激动剂作为靶向脊髓神经炎症和氧化应激的非阿片类镇痛药。在紫杉醇诱导的神经病理性疼痛模型中，选择性A3AR激动剂IB-MECA（匹克利腺苷）通过抑制脊髓NADPH氧化酶激活和下游氧化还原依赖性信号预防神经病理性疼痛的发生，与疾病相关的胶质驱动致敏抑制一致。补充性药物化学和临床前研究鉴定出高选择性A3AR激动剂如MRS5698，其在慢性神经病理性疼痛模型中显示出 robust 抗异常性疼痛活性，加强了对该靶点类别的转化论证。更近的机制研究通过涉及线粒体A3AR依赖性通路扩展了这些发现，并确认A3AR激动剂可预防疼痛发展而不产生阿片类药物样的耐受或奖赏行为。
### 5.2 缺血性脑卒中和脑缺血
临床前研究表明，A3AR激动剂可在局灶性和全脑缺血模型中减少缺血性脑损伤。早期研究表明，A3AR激活减少梗死面积并减轻啮齿类脑缺血中的下游炎症和凋亡级联反应。选择性A3AR激动剂LJ529通过抗炎和细胞保护机制减少脑缺血性损伤，与稳定细胞应激反应和限制细胞死亡通路一致。额外实验数据支持，持续性A3AR激动作用可 preserve 缺血敏感神经元标志物（如MAP-2）、减少一氧化氮合酶诱导并调节缺血性损伤后的胶质反应性，与抗炎和神经保护效应一致。
### 5.3 阿尔茨海默病和神经炎症
尽管A3AR激动剂在阿尔茨海默病中的临床开发程度低于A2A受体拮抗剂，但越来越多的证据支持A3AR信号在淀粉样蛋白生成加工和小胶质细胞表型控制中的作用。在培养神经元中，咖啡因被证明抑制淀粉样蛋白-β蛋白前体（AβPP）内化并通过A3AR介导的机制减少淀粉样蛋白-β生成，为A3AR信号与淀粉样蛋白生成加工之间的机制联系提供了依据。关于A3AR信号在阿尔茨海默病中的额外研究表明，A3AR可影响小胶质细胞激活状态和炎症输出，支持继续探索A3AR导向策略在淀粉样蛋白相关神经炎症中的应用。
### 5.4 血管性痴呆和慢性低灌注
该领域的重大进展来自将小鼠血管性痴呆（VaD）转录组学与人类单核RNA测序相结合的工作，该工作在神经血管小生境中鉴定出CD39-A3AR细胞间信号系统的破坏。在这些研究中，使用A3AR特异性激动剂（注明具有临床相关性）药理学恢复CD39-A3AR信号改善了VaD模型中的组织完整性和行为结局，支持A3AR激活作为慢性低灌注相关认知障碍中的潜在促修复通路。这些发现与A3AR激动剂可通过抑制破坏性小胶质细胞激活同时促进损伤白质环境中的恢复程序来支持神经血管修复的更广泛概念一致。
**5.5 心血管保护**
A3AR在心肌细胞和血管内皮细胞中表达，并由缺血和缺氧应激上调，有助于内源性心脏保护信号，减少梗死面积并增强缺血-再灌注模型中的细胞存活。在实验性心肌缺血-再灌注损伤中，A3AR激活限制梗死面积、 preserve 左心室功能并改善缺血后恢复。纳莫腺苷和其他A3AR激动剂稳定线粒体膜电位、抑制细胞色素c释放并阻止caspase-3介导的心肌细胞凋亡，从而 preserve ATP生成和收缩功能。
同时，A3AR激活抑制NADPH氧化酶依赖性ROS生成并减少炎性白细胞与缺血内皮的粘附，限制微血管阻塞和再灌注损伤。除缺血-再灌注损伤外，A3AR激活还通过减少线粒体功能障碍和凋亡信号减轻阿霉素诱导的心肌细胞损伤，支持其作为化疗期间心脏保护辅助用药的潜在作用。
**6 眼科和视网膜保护**
A3AR在视网膜色素上皮细胞、视网膜神经节细胞和小胶质细胞中表达，其在眼部炎症和缺血应激条件下表达增加。腺苷A3受体激活保护视网膜神经节细胞免受眼压升高诱导的变性和凋亡。在葡萄膜炎和青光眼模型中，A3AR激动剂抑制NF-κB依赖性炎性细胞因子、抑制白细胞浸润并 preserve 视网膜神经节细胞存活。
尽管口服匹克利腺苷在晚期青光眼试验中疗效有限，但其用于视网膜A3AR介导神经保护的强有力临床前证据支持通过局部眼用制剂继续开发，以绕过全身稀释并最大化视网膜暴露。
**7 Lowe综合征（OCRL缺陷）**
Lowe综合征是由OCRL基因突变引起的X连锁多系统疾病，该基因编码磷脂酰肌醇-5-磷酸酶，导致肾、脑和眼组织中磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PI(4,5)P
2）异常蓄积、内体运输缺陷和细胞骨架不稳定。TIGEM-那不勒斯费德里科二世大学团队的开创性发现表明，A3AR激活在生化根源上纠正了这些缺陷。在OCRL缺陷细胞和小鼠模型中，匹克利腺苷通过A3AR-PLC依赖性水解使PI(4,5)P
2水平正常化，恢复内体形态，减少 炎症信号，并改善肾小管功能，包括减少蛋白尿和改善重吸收能力。这种独特机制代表了真正的疾病修饰性拯救，而非症状管理。这些发现促成了Fondazione Telethon与Can-Fite BioPharma之间的转化合作，将匹克利腺苷推进至罗马Bambino Gesù儿童医院的2期临床研究。这标志着A3AR调节在罕见遗传性代谢疾病中的首次应用。目前已提交A3AR激动剂用于治疗Lowe综合征的专利（WO 2025/011999 A1）。
**8 匹克利腺苷和纳莫腺苷的安全性**
在所有临床研究中，纳莫腺苷和匹克利腺苷显示出良好的安全性特征，大多数不良事件为轻度。报告的不良反应包括头痛、胃肠道不适和疲劳，与安慰剂治疗患者的不良反应重叠。重要的是，在所有研究中均未持续观察到免疫抑制或器官特异性毒性的信号。这一安全性特征与A3AR在正常组织中的相对低表达及其在病理条件下的选择性上调一致。尽管如此，与其他G蛋白偶联受体靶向疗法一样，长期效应和潜在的情境依赖性反应仍需在更大的临床试验中继续评估。
**9 A3AR靶向治疗的挑战和局限性**
尽管A3AR激动剂的治疗特征总体上是一致的，但文献中也报道了一些早期看似矛盾的发现。值得注意的是，早期研究探索了A3AR拮抗剂作为潜在治疗药物，特别是在哮喘和某些癌症模型中，基于啮齿类系统中的观察，其中A3AR激活可能促进支气管收缩或调节缺氧相关通路。此外，A3AR拮抗剂被报道可降低眼内压，而A3AR激动剂在视网膜组织中显示出神经保护作用。这些看似矛盾的发现可能反映了物种差异、组织特异性受体表达和情境依赖性信号机制。当前人类系统和临床研究中的证据主要支持A3AR激活的保护性和抗炎作用。
与其他G蛋白偶联受体类似，A3AR经历脱敏、内化和情境依赖性信号，可能影响慢性疾病中的长期疗效。此外，患者群体间受体表达的变异性可能导致临床反应异质性，并可能部分解释为何某些临床试验未能达到与标准治疗相比的主要终点。与此一致，尽管经过二十多年的临床开发，A3AR激动剂尚未获得监管批准，反映了将受体生物学转化为异质患者群体中一致临床获益的挑战。
此外，虽然A3AR通常在病理组织中过表达，但其在肿瘤生物学中的作用是复杂的，可能受肿瘤微环境影响。一些研究表明，在某些条件下，A3AR信号可能支持肿瘤细胞存活或增殖，突显需要更深入理解受体在不同细胞环境中的功能。
从临床开发角度来看，A3AR激动剂的使用可能需要基于受体表达水平的仔细患者分层，以及与化疗或免疫检查点抑制剂等已确立疗法的联合策略优化。
最后，尽管大量临床前和临床数据支持A3AR激动剂的治疗潜力，但仍需进一步的独立研究和大规模临床试验来全面确立其在不同疾病适应证中的疗效。
**10 结论**
综合而言，本综述所回顾的累积证据明确确立了A3AR作为组织对代谢、炎症和缺氧应激反应的核心调节因子的地位。与其他腺苷受体亚型不同，A3AR表现出可诱导的疾病表达谱，在恶性、炎症、缺血和纤维化组织中显著上调，而在大多数健康器官中表达最小。这一特征创造了能够实现病理细胞选择性靶向且脱靶毒性最小的药理学窗口，这是一种在G蛋白偶联受体靶点中不常见且对慢性全身治疗极为有利的特性。
在机制层面，A3AR激活整合了汇聚于细胞稳态恢复的几个相互关联的信号轴。PI3K/Akt/mTOR和Wnt/β-catenin通路的抑制限制了异常增殖、纤维化和免疫逃逸，而NF-κB和STAT3的抑制减少了维持慢性疾病的促炎细胞因子网络。同时，A3AR信号稳定线粒体功能、减少氧化应激并 preserve 神经元、心肌细胞、肾小管细胞和内皮细胞在缺血或代谢损伤中的生物能量能力。单一受体系统同时调节炎症、细胞存活、纤维化和组织修复的能力，为A3AR激动剂在肿瘤学、免疫学、神经学、心脏病学、肝病学和罕见遗传病中显著广泛的治疗特征提供了连贯解释。
重要的是，这些机制原理已转化为一致的体内疗效。在癌症模型中，A3AR激动剂直接诱导肿瘤细胞凋亡，同时将肿瘤微环境重编程为免疫许可状态，包括抑制PD-L1表达和β-catenin信号。在类风湿关节炎、银屑病和骨关节炎等自身免疫和炎症性疾病中，A3AR激动作用在不引起全身免疫抑制的情况下减轻细胞因子驱动的组织破坏。在代谢性和纤维化肝病中，A3AR激活整合抗炎、代谢和抗纤维化通路，在实验性MASH中导致组织学改善。在神经系统中，该受体作为神经炎症、氧化损伤和神经元存活的主调节因子，在卒中、神经病理性疼痛、阿尔茨海默病和血管性痴呆中提供保护。将A3AR生物学扩展到Lowe综合征等罕见遗传性疾病，进一步说明了该受体在调节磷脂酰肌醇稳态和内体功能中的作用，将其相关性扩展到经典炎症和癌症之外。
匹克利腺苷和纳莫腺苷积累的临床经验证实，这些机制优势转化为极佳的安全性特征，即使在长期口服给药情况下也是如此。在多种适应证中，A3AR激动剂显示出类安慰剂的耐受性特征，与其在病变组织中的选择性活性一致。此外，新兴数据表明，基底A3AR表达可作为治疗反应的预测性生物标志物，为患者分层和精准医学提供理性框架。这种生物标志物驱动的方法可以解释早期临床试验中观察到的可变反应，并为未来研究中最大化疗效提供途径。
综合而言，这些数据支持A3AR激活作为统一的、疾病修饰的治疗策略，而非症状性干预。通过靶向驱动炎症、氧化应激、纤维化和病理性细胞存活的汇聚分子通路，A3AR激动剂提供了一个能够应对复杂多因素疾病的平台，这些疾病目前 poorly 被现有疗法所服务。持续整合机制洞察、生物标志物引导的临床开发和理性联合策略，特别是拯救与免疫疗法和代谢调节剂的联合，将A3AR激动作用定位为现代转化医学中强大而多用途的范例。
