皮肤衰老是一个受氧化应激(oxidative stress)、蛋白质糖化(protein glycation)、慢性炎症(chronic inflammation)及细胞外基质重塑(extracellular matrix remodeling)增加影响的复杂过程。目前，研究人员正在深入开展具有多靶点作用机制、同时保持安全性和有效性的新型抗衰老物质的研发。麦角硫因(ergothioneine)、硒代麦角硫因(selenoneine)和卵硫醇A(ovothiol A)是海洋来源的天然组氨酸衍生物，其中羟基的氧原子已被硫或硒取代。近年来，已证实这些化合物具有广泛的生物活性。尽管这些化合物的抗氧化潜力已被充分记录，但其抗衰老作用，特别是在抗糖化(antiglycation)和抗炎(anti-inflammatory)活性方面，仍未被充分理解。本研究介绍了关于麦角硫因、硒代麦角硫因和卵硫醇A生物活性的当前知识现状，并讨论了含有这些化合物的现有化妆品制剂(cosmetic preparations)和膳食补充剂(dietary supplements)。同时，已识别出关于其在皮肤衰老预防和治疗方面潜在用途的重要研究空白。
1. 引言
皮肤衰老是由氧化应激、蛋白质糖化、慢性炎症及细胞外基质重塑增加等机制共同驱动的复杂生理过程，分为内源性老化和外源性老化。皮肤作为机体保护屏障，持续暴露于紫外线(UV)辐射、空气污染等损害因素，表现为皱纹、色素沉着及弹性丧失等特征。现有抗衰老策略主要包括抗氧化、光防护、促进胶原合成及健康生活方式等。麦角硫因、硒代麦角硫因和卵硫醇A是含硫或硒的天然组氨酸衍生物，其抗衰老潜力日益受到关注。
2. 组氨酸衍生生物碱
组氨酸衍生生物碱在自然界中较为罕见，但因其广泛的生物活性而备受关注。其中含有咪唑环结构，且含硫或硒的衍生物具有独特的氧化还原特性。
2.1. 麦角硫因
麦角硫因(ergothioneine)即2-硫代-L-组氨酸甜菜碱，其咪唑环C2位被硫原子取代，具有硫脲结构。在生理pH条件下以硫酮形式为主，因此对自氧化具有高度抗性，区别于谷胱甘肽等典型硫醇。其两性离子特性赋予其高水溶性、化学稳定性及与金属离子和活性氧(ROS)相互作用的能力。
2.1.1. 麦角硫因的生物合成
麦角硫因的生物合成仅存在于细菌、蓝藻和真菌中，动物和人类缺乏合成途径，需通过饮食获取。其跨膜转运依赖人新型有机阳离子转运体1(OCTN1)，由SLC22A4基因编码。生物合成途径分为氧依赖型和氧非依赖型，常见的氧依赖途径涉及铁依赖性亚砜合成酶(EgtB/Egt1)，以L-组氨酸为底物，经N-α-三甲基化生成海西宁，再与γ-谷氨酰半胱氨酸或半胱氨酸偶联，最终经C-S键裂解生成麦角硫因。
2.1.2. 麦角硫因的口服生物利用度
OCTN1在多种细胞和组织中广泛表达，保障了麦角硫因在体内的广泛分布。麦角硫因具有高系统蓄积和极低排泄特性，口服后血浆浓度显著升高，尿排泄率低于给药量的4%。血液麦角硫因浓度与平均寿命呈正相关，故被称为"长寿维生素"。年龄增长伴随全血和血浆中麦角硫因浓度下降，轻度认知障碍患者中也观察到其水平显著降低。
2.1.3. 麦角硫因的抗衰老特性
麦角硫因的巯基还原电位为+0.06V，显著高于谷胱甘肽(-0.25V)，可清除羟基自由基、单线态氧、超氧阴离子、过氧化物及次氯酸等多种ROS。麦角硫因还能与铜、铁离子形成螯合物，抑制Fenton反应。此外，麦角硫因可通过调节胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)、沉默信息调节因子6(SIRT6)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路促进细胞长寿。其氧化形式可在维生素C作用下再生，形成抗氧化循环。
2.1.4. 麦角硫因的皮肤效应
麦角硫因以浓度依赖性方式抑制人真皮成纤维细胞(HDFs)中晚期糖基化终末产物(AGE)的产生，并降低晚期糖基化终末产物受体(RAGE)表达。在UVA和UVB照射的角质形成细胞和成纤维细胞模型中，麦角硫因在亚微摩尔至纳摩尔浓度下即可抑制ROS生成、DNA损伤和线粒体功能障碍，其机制涉及激活核因子E2相关因子2(Nrf2)/抗氧化反应元件(ARE)通路，上调血红素加氧酶-1(HO-1)、NAD(P)H醌氧化还原酶-1(NQO-1)和γ-谷氨酰半胱氨酸连接酶(γ-GCLC)等抗氧化基因表达。同时，麦角硫因抑制激活蛋白-1(AP-1)复合物转位和基质金属蛋白酶-1(MMP-1)活性，防止I型胶原降解，并减少白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎细胞因子表达。动物研究还显示麦角硫因可减轻X射线引起的皮肤损伤并促进创面愈合。
2.2. 麦角硫因在化妆品中的应用
麦角硫因凭借高稳定性、水溶性和体内外生物活性，已被广泛添加于各类化妆品制剂中，包括面霜、精华、眼霜、爽肤水、防晒及身体护理产品。然而，目前仅有一项临床研究证实0.1%麦角硫因可显著减少UVA诱导的皮肤黑色素生成。大多数产品中麦角硫因仅作为辅助抗氧化成分，且关于最佳剂量和经皮渗透数据仍明显不足。
2.3. 麦角硫因的膳食来源
食用菌是麦角硫因的主要膳食来源，其中牛肝菌(Boletus edulis)含量最高(7.27 mg/g干重)，其次为柠檬蚝蘑(3.94 mg/g干重)。谷物、大豆、大蒜、芦笋及某些鱼类肌肉组织中也含有少量麦角硫因。
2.4. 含麦角硫因的膳食补充剂
欧洲食品安全局(EFSA)确定麦角硫因对成人安全日摄入量为30 mg/天，美国食品药品监督管理局(FDA)授予其一般公认安全(GRAS)状态。随机对照试验表明，10–25 mg/天的补充剂量可改善老年人认知功能、睡眠启动和肝脏功能，并延长端粒长度。一项为期12周的临床研究显示，每日补充25 mg麦角硫因可改善皮肤水合作用、减少经表皮水分流失(TEWL)并改善皱纹外观。
2.5. 硒代麦角硫因
硒代麦角硫因(selenoneine)是麦角硫因的硒类似物，其咪唑环C2位硫原子被硒原子取代，表现出罕见的硒醇-硒酮互变异构现象。其生物合成是麦角硫因合成途径的变体，利用硒代半胱氨酸替代半胱氨酸作为底物，由同一组酶催化完成。硒代麦角硫因通过OCTN1转运体被细胞吸收，可加速甲基汞的排泄和去甲基化从而降低其毒性。电子自旋共振研究表明其清除羟基自由基能力优于麦角硫因。膳食来源主要为金枪鱼、箭鱼等海鱼及牛肝菌。目前关于硒代麦角硫因对皮肤细胞作用的研究完全缺乏。
2.6. 卵硫醇A
卵硫醇A(ovothiol A)即1-甲基-4-硫代-L-组氨酸，其咪唑环C5位氢原子被硫原子取代。其巯基pKa值极低(约1.0–1.4)，在生理pH下几乎完全以硫醇盐形式存在，因此对氧化剂的反应速率远高于谷胱甘肽。其生物合成由亚砜合成酶(OvoA)和PLP依赖性裂解酶(OvoB)催化。研究表明卵硫醇A具有清除ROS和过氧亚硝基、抑制炎症和纤维化、保护心肌及改善甲状腺功能等活性。在皮肤相关研究中，卵硫醇A可促进HaCaT角质形成细胞中Nrf2核蓄积，降低IL-8、TNF-α和环氧合酶-2(COX-2)基因表达并抑制IL-6、IL-8和TNF-α产生，其抗炎效果优于地塞米松。其衍生物5-硫代组氨酸和异卵硫醇A具有吸收UVA的能力。然而，卵硫醇A的高不稳定性对化妆品制剂开发构成重大技术挑战。
2.7. 结论与未来展望
目前仅麦角硫因凭借高稳定性、安全性和充分的抗衰老证据而应用于化妆品和膳食补充剂。未来研究需阐明三者的经皮渗透速率及OCTN1在经表皮转运中的作用，明确其抗糖氧化作用的分子机制，并开展更多评估卵硫醇A皮肤效应和硒代麦角硫因皮肤作用的体外及体内研究。
