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研究人员利用一种为HIV开发的方法，已经在SARS-CoV-2中确定了稳定的T细胞疫苗靶点。这些靶标，被称为高度网络化的表位，在病毒的不同变种中很可能是稳定的。该研究结果为开发具有广泛保护性的COVID-19 T细胞疫苗提供了一条前进道路。
麻省理工学院和哈佛大学的Gaurav Gaiha医学博士正在研究人类已知变异最快的病毒之一：艾滋病毒。但是，艾滋病毒的突变能力在RNA病毒中并不是唯一的——随着时间的推移，大多数病毒都会发生突变或基因密码的改变。如果一种病毒是致病的，正确的突变可以改变免疫系统用来识别病毒威胁的病毒片段(科学家称之为表位)，从而使病毒逃脱免疫反应。
为了对抗艾滋病毒的高突变性，Gaiha和Elizabeth Rossin开发了一种被称为基于结构的网络分析（structure-based network analysis，生物通注）的方法，有了这个，他们就可以识别出那些受到突变限制的病毒片段。受突变限制的表位很少发生变化，因为它们会导致病毒失去感染和复制的能力，本质上使其无法传播自己。
当大流行开始时，Gaiha立即意识到有机会将基于艾滋病毒结构的网络分析原则应用于导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒。他和他的团队推断，病毒可能会发生变异，可能以某种方式使其逃脱自然免疫和疫苗诱导的免疫。利用这种方法，该团队确定了突变受限的SARS-CoV-2抗原表位，这种抗原表位可以被称为T细胞的免疫细胞识别。这些表位可以用于疫苗训练T细胞，提供保护性免疫。
这项工作最近发表在《细胞》杂志上，提出了一种T细胞疫苗的可能性，这种疫苗可以提供广泛的保护，防止新的和正在出现的SARS-CoV-2和其他类似sars的冠状病毒的变种。
从COVID-19大流行的早期阶段开始，该团队就知道必须为未来可能发生的突变做好准备。其他实验室已经公布了大约40%的SARS-CoV-2病毒的蛋白质结构(蓝图)，研究表明，具有强大T细胞反应，特别是CD8+ T细胞反应的患者更有可能在COVID-19感染中存活。
Gaiha的团队知道这些见解可以结合他们的独特方式：网络分析平台识别突变约束抗原表位，他们还在最近的研究中报道,在感染艾滋病毒的人中发现细胞识别抗原表位成功目标的CD8 + T细胞。将这些进展应用于SARS-CoV-2病毒，他们在SARS-CoV-2中发现了311个高度网络化的表位，这些表位可能既受突变限制，又被CD8+ T细胞识别。
“这些高度网络化的病毒表位与许多其他病毒部分相连，这可能为病毒提供了一种形式的稳定性，”文章一作Anusha Nathan说，“因此，在这些高度网络化的区域，病毒不太可能容忍任何结构变化，从而使它们对突变具有抵抗力。”
你可以把病毒的结构想象成房子的设计，房子的稳定性依赖于一些重要的元素，如支撑梁和基础，它们连接并支撑着房子的其他结构。因此，在不危及房屋本身的情况下，改变门窗等特征的形状或大小是可能的。然而，对支撑梁等结构元素的改变风险要大得多。从生物学的角度来看，这些支撑梁会受到突变的约束——任何尺寸或形状的重大变化都会危及房屋的结构完整性，很容易导致房屋倒塌。
病毒中高度联网的抗原表位起着支撑梁的作用，连接着病毒的许多其他部分。这种抗原表位的突变可能危及病毒感染、复制和最终存活的能力。因此，这些高度网络化的表位在不同的病毒变体中，甚至在同一家族中密切相关的病毒中，往往是相同的或几乎相同的，使它们成为理想的疫苗靶点。
该团队研究了已鉴定的311个抗原表位，发现它们都大量存在，并且可能被绝大多数人类免疫系统识别。他们最终得到了53个表位，每个表位都代表了具有广泛保护性的T细胞疫苗的潜在靶点。由于从COVID-19感染中康复的患者有T细胞反应，该团队能够通过观察他们的表位是否与在COVID-19康复患者中引发T细胞反应的表位相同来验证他们的工作。被研究的COVID-19康复患者中有一半对研究团队确定的高度网络化的表位有T细胞应答。这证实了所鉴定的表位能够诱导免疫反应，使它们成为疫苗中很有前途的候选抗原。
“一种有效地针对这些高度网络化的表位的T细胞疫苗，”Nathan说，“可能能够对SARS-CoV-2的多种变种提供持久的保护，包括未来的变种。”
到了2021年2月，大流行已经过去一年多，新的担忧正在全球各地出现。如果该团队对SARS-CoV-2的预测是正确的，这些担忧的变体应该在他们识别的高度联网的表位上几乎没有突变。
该团队获得了新流行的B.1.1.7 Alpha、B.1.351 Beta、P1 Gamma和B.1.617.2 Delta SARS-CoV-2变种的序列。他们将这些序列与SARS-CoV-2的原始基因组进行比较，并根据高度联网的表位交叉检查基因变化。值得注意的是，在他们发现的所有突变中，只有三种突变影响高度联网的表位序列，而且没有一种变化影响这些表位与免疫系统相互作用的能力。
“最初，这只是一种预测，但当我们将我们的网络关注的变异和循环变异的复合序列进行比较时，就好像大自然在证实我们的预测。”
在同一时期，科学家们正在使用mRNA疫苗，研究对这些疫苗的免疫反应。尽管这些疫苗引发了强烈而有效的抗体反应，但这一研究小组认为，与从COVID-19感染中康复的患者相比，它们对高度联网的表位的T细胞反应要小得多。
Gaiha解释说，尽管目前的疫苗对COVID-19提供了强有力的保护，但随着越来越多的担忧变种开始传播，目前尚不清楚它们是否将继续提供同样强有力的保护。然而，这项研究表明，有可能开发出一种具有广泛保护性的T细胞疫苗，可以保护人们关注的变异，如Delta变异，甚至有可能将保护范围扩大到未来可能出现的SARS-CoV-2变异和类似冠状病毒。
（生物通）
原文标题：
Structure-guided T cell vaccine design for SARS-CoV-2 variants and sarbecoviruses
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