Nature Genetics：化疗对正常血细胞有哪些长期影响？

化疗是癌症患者最常用的治疗手段之一。一些化疗药物通过增加癌细胞中的DNA损伤来诱导细胞死亡。然而，这些药物对正常细胞有何影响，目前仍知之甚少。

Wellcome Sanger研究所等机构的研究人员追踪了不同化疗药物或药物组合对正常血细胞的长期影响，发现体细胞突变增加，而这些突变特征有望指导患者管理和治疗选择。

这项研究成果于7月1日发表在《Nature Genetics》杂志上。

共同通讯作者、Sanger研究所的Mike Stratton教授表示：“我们一直在寻找更好的治疗方法，以尽量减少毒性治疗的副作用。我希望这项研究及未来研究的基因组信息能指导化疗选择，并推动其在临床实践中的应用。”

在这项研究中，研究人员对18名接受过化疗的个体和4名未接受过化疗的个体的血液样本中的细胞进行了细胞分选、单细胞克隆扩增、全基因组测序、NanoSeq双重测序、突变特征分析和系统发生分析。

尽管大多数样本是在治疗结束后一个月至六年内采集的，但研究还纳入了一名48岁成年人，该患者在10岁时接受了霍奇金淋巴瘤治疗，并在47岁时再次接受治疗。

参与者的年龄在3岁至80岁，患有血液恶性肿瘤（如淋巴瘤或急性髓系白血病）或实体瘤（如结直肠癌、神经母细胞瘤或肺癌）。

大多数患者接受了多种化疗药物的联合治疗，涵盖烷化剂、铂类药物、抗代谢药物、拓扑异构酶I/II抑制剂、长春碱类药物和细胞毒性抗生素。除了比较这些患者的血液细胞，研究人员还分析了来自脐带血、外周血或冷冻骨髓样本的未暴露细胞。

分析结果显示，化疗后样本中的体细胞突变显著增加，而造血干细胞及其他血细胞类型中出现与衰老相关的变化。具体的突变图谱因血细胞类型和治疗类型而异。

突变负荷升高的个体很可能在短时间内经历了非常高的突变率。例如，化疗在一年内导致造血干细胞额外获得了1,000个单碱基替换突变，且化疗后数小时或数天内的突变率可能更高。

共同第一作者、Sanger研究所的Emily Mitchell称：“我们发现，并非所有化疗药物都会导致正常血细胞中的遗传突变和过早衰老。”这种差异凸显了未来也许能根据突变图谱和预期临床效果来选择化疗方案。

“考虑到在许多癌症类型中，同一类别的化疗药物可以互换使用，以实现类似的临床效果，”作者建议，“今后在改进现有方案或采用新方案时，也许能前瞻性地使用此类数据。”

“对于既往接受过化疗的患者，了解其突变和克隆景观的改变也许能引发其是否适合标准治疗方案的讨论，”他们补充说，“尤其是在自体移植背景下，并可在适当情况下探索替代方案。”

通过继续深入分析化疗对体细胞突变的影响，研究人员认为，这有助于人们更好地了解在部分癌症幸存者中出现的继发性癌症的分子机制。