靶向非肌肉肌球蛋白II(NMII)的高选择性小分子抑制剂开发：从工具分子到治疗成瘾性疾病及癌症的临床转化

来自某研究团队通过理性药物设计开发出选择性靶向非肌肉肌球蛋白II(NMII)的小分子抑制剂MT-228和MT-110，有效规避心脏肌球蛋白II(CMII)抑制，在甲基苯丙胺使用障碍(MUD)模型中展现疗效，为无FDA批准疗法的MUD及癌症治疗提供新策略。

这项突破性研究聚焦于非肌肉肌球蛋白II（non-muscle myosin II, NMII）——这个调控细胞分裂和神经可塑性的分子马达，其治疗潜力长期受限于现有化学探针对心脏肌球蛋白II（cardiac muscle myosin II, CMII）的非选择性抑制。科研团队运用理性药物设计，成功开发出MT-228和MT-110等新一代NMII特异性抑制剂，通过晶体结构分析揭示其结合位点关键残基差异，实现>100倍的选择性优势。这些化合物不仅具备优异脑渗透性，更在甲基苯丙胺使用障碍（methamphetamine use disorder, MUD）动物模型中展现治疗潜力，该领域目前尚无FDA批准药物。值得注意的是，这类抑制剂通过精准避开CMII靶点，显著提升安全性窗口，为癌症、神经再生等疾病治疗提供全新工具分子。结构生物学数据显示，NMII与CMII的ATP结合口袋细微差异是选择性的分子基础，这一发现为后续靶向肌球蛋白药物开发奠定框架。