CRISPR激活筛选揭示BACE1驱动非小细胞肺癌脑转移的机制及治疗潜力

来自加拿大的研究人员Chafe团队通过体内全基因组CRISPR激活筛选，揭示了非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的关键驱动因子——阿尔茨海默病相关蛋白β-分泌酶1(BACE1)。研究发现BACE1通过表皮生长因子受体(EGFR)通路显著促进脑转移，而基因敲除或药物抑制可阻断该过程，为临床BACE1抑制剂的应用提供了新依据。

非小细胞肺癌(NSCLC)患者中高达40%会发生脑转移，但原发灶与转移灶间的基因组异质性使驱动机制难以明确。这项研究采用患者来源的异种移植模型，通过体内全基因组CRISPR激活筛选技术，意外发现阿尔茨海默病相关蛋白β-分泌酶1(BACE1)的激活会显著增加脑转移发生率。临床样本分析显示，NSCLC脑转移患者的BACE1表达明显富集。机制研究表明，BACE1通过调控表皮生长因子受体(EGFR)信号通路驱动转移进程。更具临床意义的是，无论是基因敲除还是使用BACE1抑制剂，都能有效阻断癌细胞向脑部的扩散——这为已进入临床试验阶段的BACE1抑制剂（原用于阿尔茨海默病治疗）的肿瘤适应症转化提供了理论支撑。该研究不仅证实了CRISPR激活筛选在揭示转移机制方面的强大功能，更为NSCLC脑转移患者带来了潜在的新治疗策略。