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为解决自身免疫疾病中致病性T细胞靶向治疗的难题,研究人员揭示了LAG-3(淋巴细胞激活基因-3)通过空间邻近TCR(而非CD4共受体)抑制CD4+ T细胞活化的新机制。研究发现LAG-3通过胞内FSAL基序与CD3ε形成凝聚体,破坏CD3ε/Lck信号传导,并开发出可绕过MHC II限制的LAG-3/TCR双特异性抗体,显著缓解小鼠模型自身免疫症状,为缺乏有效疗法的T细胞驱动疾病提供新干预策略。
这项突破性研究揭示了LAG-3(淋巴细胞激活基因-3)抑制T细胞活化的精妙机制。当LAG-3与T细胞受体(TCR)在空间上紧密靠近时——这种邻近性由特定肽段-MHC II复合物促成——LAG-3会通过其胞内FSAL结构域与TCR信号关键组分CD3ε形成动态凝聚体。这种分子层面的"亲密接触"直接干扰了CD3ε与淋巴细胞特异性激酶(Lck)的相互作用,相当于在T细胞激活通路上安装了"分子刹车"。
更令人振奋的是,研究团队巧妙利用这一发现,设计出Fc减毒型LAG-3/TCR双特异性抗体。这种"智能导弹"般的分子工具无需依赖MHC II的参与,就能精准靶向LAG-3-TCR邻近区域,实现对CD4+和CD8+ T细胞的双重抑制。在自身免疫疾病小鼠模型中,该策略展现出惊人的治疗效果,为困扰医学界多年的T细胞过度活化相关疾病(如多发性硬化症、类风湿关节炎等)带来了革命性治疗曙光。
研究还意外发现,传统认为关键的CD4共受体在此抑制过程中竟显得"无足轻重",而TCR的物理距离才是LAG-3发挥功能的"黄金标准"。这些发现不仅重新绘制了免疫检查点的调控图谱,更为开发下一代智能免疫疗法提供了全新靶点设计范式。
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