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一项新的研究表明，某些癌症是如何中和T细胞，从而破坏免疫系统，帮助肿瘤生长的。
当癌症在人体内发生时，肿瘤细胞开始迅速生长、分裂并最终扩散。但是，是什么使这些新生的肿瘤细胞能够避开人体的免疫系统呢?人体的免疫系统是用来识别和抵御这种缺陷细胞的攻击的。这个长期困扰科学家们的问题的答案，可能是解锁更有效的癌症治疗方法的关键——这种疗法可以使肿瘤的颠覆性活动失效，让免疫系统发挥作用。
现在，由哈佛医学院(Harvard Medical School)的研究人员领导的一个团队发现了一种肿瘤细胞可以关闭免疫系统的方法，使肿瘤不受抑制地生长。这项研究主要在小鼠身上进行，并于9月29日发表在《科学》(Science)杂志上。研究表明，具有特定突变的肿瘤细胞会释放一种化学物质，一种代谢物，它会削弱附近的免疫细胞，降低它们杀死癌细胞的能力。
这些发现揭示了肿瘤如何使免疫系统失活的关键细节，并强调了肿瘤代谢物在这一过程中的作用。研究结果还指出了肿瘤周围的区域——肿瘤微环境——在癌症生长中所起的重要作用。如果通过进一步的研究，这些结果可能最终帮助科学家开发出更好、更有针对性的治疗方法，来治疗由这种机制推动的癌症。
HMS Blavatnik研究所细胞生物学教授、资深作者Marcia Haigis说:“我们的研究强调了这种癌症中的免疫成分，这在以前没有得到充分认识。我们现在知道，肿瘤细胞产生的代谢物可以影响附近的免疫细胞，使周围环境对癌症的敌意降低。”
引发癌症
在过去的15年里，Haigis实验室一直在研究引发癌症的机制，包括帮助癌细胞生存和生长的肿瘤代谢物。这项研究将Haigis和他的同事引向了免疫系统，免疫系统通过将免疫细胞送到肿瘤微环境中杀死肿瘤细胞来抑制肿瘤生长。但是肿瘤和免疫细胞究竟是如何相互作用的呢?为什么某些肿瘤能躲过免疫攻击，而另一些却不能?
Haigis说:“我们对了解代谢物是如何介导肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用非常感兴趣。”
科学家们决定将工作重点放在具有异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变的肿瘤上。IDH突变发生在约3.5%的癌症中，包括神经胶质瘤等实体癌和急性髓系白血病等血癌。事实上，大约80%的低级别胶质瘤和继发性胶质瘤有IDH突变。携带这种突变的肿瘤细胞会分泌D-2-羟基戊二酸(D-2HG)，这是一种在人体中通常含量不高的代谢物。
先前的研究表明，D-2HG通过改变肿瘤细胞的遗传途径，将其永久地转化为更具侵略性、快速分裂的状态，从而帮助肿瘤细胞生长。然而，很少有研究调查D-2HG如何影响肿瘤微环境中的其他细胞，包括CD8+ T细胞——这种免疫细胞释放称为颗粒酶的蛋白质和其他称为细胞因子的免疫化学物质来杀死癌细胞。
Haigis解释说:“我们对这幅图的了解并不完整，因为大部分注意力都集中在了解这种代谢物是如何直接影响癌细胞的，而它对周围细胞的影响却很少被探索。”
在这项新研究中，研究生兼第一作者Giulia Notarangelo在小鼠模型中进行了一系列实验，以阐明D-2HG如何在肿瘤微环境中与CD8+ T细胞相互作用。
首先，研究人员确定CD8+ T细胞能感知周围环境中的D-2HG并将其吸收。接下来，他们证明，一旦CD8+ T细胞暴露在肿瘤产生的浓度的D-2HG中，免疫细胞立即减缓其增殖并失去杀死肿瘤细胞的能力。具体来说，D-2HG通过抑制一种名为乳酸脱氢酶的关键代谢酶使T细胞失活，乳酸脱氢酶在产生细胞因子和颗粒酶中发挥作用，帮助T细胞增殖，并保持T细胞的肿瘤杀伤能力。当D-2HG被移除后，T细胞恢复了杀死肿瘤细胞的能力，这表明这个过程是可逆的。
在另一组实验中，科学家们监测了IDH突变的人脑胶质瘤肿瘤中的D-2HG和CD8+ T细胞。他们发现，D-2HG水平较高的肿瘤区域有较低的T细胞浸润水平，而T细胞水平较高的肿瘤区域有较低的D-2HG水平——因此支持了小鼠模型的发现。
Haigis说:“我们发现，肿瘤分泌的这种代谢物劫持了人体正常的防御机制，并导致其崩溃。”然而，她强调，“这只是谜题的一部分，该领域的主要问题仍然存在。”例如，她希望未来的研究能更深入地研究D-2HG，以确定更多的靶点，并探索代谢物如何影响肿瘤微环境中的其他细胞——包括其他免疫细胞。
Haigis说:“该领域最初关注的是这种代谢物在肿瘤细胞中的功能，我认为现在已经为其他研究打开了大门，看看它如何影响免疫细胞和整个微环境。”她补充说，这样的工作可以延伸到D-2HG之外，研究肿瘤分泌的其他代谢物如何重塑肿瘤微环境。Haigis的实验室最近还在《细胞代谢》上发表了一篇论文，表明肿瘤细胞产生的乳酸同样降低了附近CD8+ T细胞的抗癌能力。
Haigis还对了解这种D-2HG- t细胞机制在IDH抑制剂治疗的患者中的重要性感兴趣。IDH抑制剂是现有的药物，通过阻断IDH突变来减少D-2HG的产生来抑制肿瘤生长。“我们仍然不知道这项研究的治疗意义——IDH抑制剂是通过增加免疫系统的活性部分发挥作用，还是只直接作用于癌细胞?”Haigis问道。Haigis强调，她的研究重点是揭示肿瘤细胞如何使用代谢物来抑制免疫系统的基本生物学。然而，她希望，从长远来看，科学家们可能能够利用她的发现，以及其他研究，开发出利用癌细胞和免疫细胞之间相互作用的疗法。
Giulia Notarangelo, Jessica B. Spinelli, Elizabeth M. Perez, Gregory J. Baker, Kiran Kurmi, Ilaria Elia, Sylwia A. Stopka, Gerard Baquer, Jia-Ren Lin, Alexandra J. Golby, Shakchhi Joshi, Heide F. Baron, Jefte M. Drijvers, Peter Georgiev, Alison E. Ringel, Elma Zaganjor, Samuel K. McBrayer, Peter K. Sorger, Arlene H. Sharpe, Kai W. Wucherpfennig, Sandro Santagata, Nathalie Y. R. Agar, Mario L. Suvà, Marcia C. Haigis. Oncometabolite d-2HG alters T cell metabolism to impair CD8+T cell function. Science, 2022; 377 (6614): 1519
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