在肿瘤免疫治疗领域，过继细胞疗法（Adoptive Cellular Therapy, ACT）如CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）治疗已展现显著疗效，但其效果常受限于T细胞功能耗竭和代谢失调。如何提升T细胞的持久活性和杀伤能力，成为当前研究的核心挑战之一。近年来，代谢重编程被视为调控T细胞命运的关键环节，尤其是CD8+T细胞在肿瘤微环境中的能量代谢状态直接影响其抗肿瘤功能。然而，G蛋白偶联受体84（G Protein-Coupled Receptor 84, GPR84）作为一种中链脂肪酸受体，虽在髓系细胞中已知可促进炎症反应，但其在T细胞特别是CD8+T细胞中的功能与代谢调控作用却长期未被探索。这一知识空白促使研究人员深入探究：GPR84是否以及如何影响CD8+T细胞的生物学行为与代谢特性？靶向GPR84能否成为增强过继细胞疗法抗肿瘤效果的新策略？
为回答这些问题，研究团队在《Cancer Immunology Research》上发表了题为“Medium-Chain Fatty Acid Receptor GPR84 Modulates Cytotoxic CD8 T-cell Antitumor Immunity through Metabolic Reprogramming”的论文。他们综合运用了药理学干预（使用拮抗剂GLPG1205、激动剂DL175等）、基因编辑技术（CRISPR-Cas9介导的GPR84敲除、全球GPR84敲除小鼠模型）、多种体外和体内功能与代谢测定方法，并结合了人源与鼠源抗原特异性T细胞模型（如OT-I、pmel、CD19-CAR T、FSH-CER T细胞）进行验证。研究涉及了来自小鼠脾脏、淋巴结的淋巴细胞以及从健康人外周血单核细胞（PBMC）分离的T细胞，并利用B16-OVA、B16-F10等多种肿瘤细胞系构建了小鼠皮下移植瘤模型进行体内功效评估。
GPR84调控改变T细胞的增殖与细胞毒性
通过药理学拮抗（GLPG1205）或基因敲除GPR84，CD8+T细胞的增殖能力显著增强；而使用激动剂DL175则抑制其增殖。这种功能变化与关键细胞毒性蛋白颗粒酶B（Granzyme B）和穿孔素（Perforin）的表达水平变化一致：拮抗或敲除GPR84使其表达上调，激动则使其下调。这些变化在鼠源和人源T细胞中均得到证实。在细胞毒性方面，GPR84拮抗或敲除显著提升了抗原特异性CD8+T细胞（如OT-I、pmel）以及人源CAR-T细胞（CD19-CAR T、FSH-CER T）对靶标肿瘤细胞的杀伤能力。
GPR84调控T细胞的活化、分化与细胞因子分泌
GPR84拮抗增加了CD8+T细胞表面活化标志物（CD69、CD25）和耗竭相关标志物（CTLA-4、LAG-3、PD-1）的表达，同时促进了效应T细胞（CD62L−CD44+）的分化，减少了初始T细胞（CD62L+CD44−）的比例。在细胞因子方面，拮抗处理上调了包括IFNγ、IL2、TNFα在内的多种促炎细胞因子的分泌，而激动处理则产生相反效果。即使在慢性刺激诱导的T细胞耗竭模型中，GPR84的抑制仍能维持更强的细胞毒性功能。
GPR84调控CD8+T细胞的代谢
代谢功能分析是本研究的关键。通过Seahorse细胞能量代谢分析仪检测发现，GPR84拮抗或敲除显著提升了CD8+T细胞的耗氧率（OCR，反映氧化磷酸化水平）、细胞外酸化率（ECAR，反映糖酵解水平）和质子外排率（PER）。相应地，总ATP产量、糖酵解来源ATP（glycoATP）和线粒体来源ATP（mitoATP）均显著增加。能量表型图显示，拮抗或敲除使细胞转向高能量表型，而激动处理则使其趋于静止。此外，葡萄糖类似物2-NBDG的摄取实验也证实了GPR84抑制后葡萄糖摄取增加。这些代谢变化与STAT3磷酸化水平升高相关，提示GPR84可能通过STAT3通路影响T细胞代谢。
GPR84抑制增强过继细胞疗法的体内抗肿瘤效果
研究最终在动物模型中验证了上述发现的治疗潜力。在B16-OVA或B16-F10肿瘤小鼠模型中，过继转移经GLPG1205预处理的OT-I或pmel CD8+T细胞，或者直接过继转移GPR84敲除的pmel CD8+T细胞，均能显著抑制肿瘤生长，效果优于对照组。此外，在治疗性疫苗接种模型中，口服GLPG1205也能增强疫苗激发的抗肿瘤免疫反应。
结论与讨论
本研究首次系统揭示了GPR84在CD8+T细胞中的关键负向调控作用。GPR84的抑制（通过药理学拮抗或基因敲除）能够重塑CD8+T细胞的代谢程序，促进其糖酵解和氧化磷酸化，从而提升细胞的整体能量适应度（energetic fitness）。这种代谢重编程与STAT3信号通路的激活相关联，并最终驱动了T细胞在分化、增殖、细胞因子产生和细胞毒性功能上的全面增强。尤为重要的是，在临床相关的过继细胞治疗模型中，靶向抑制GPR84显著提升了T细胞的体内抗肿瘤效力。
该研究的发现具有多重重要意义。首先，它拓展了对GPR84生物学功能的认识，将其从传统的髓系细胞炎症调节器，定位为T细胞免疫代谢的关键调节开关。其次，研究明确了GPR84是一个有潜力的免疫治疗新靶点，其拮抗剂（如GLPG1205）有望作为一种“代谢佐剂”，与现有的过继细胞疗法（包括CAR-T、TCR-T等）联合应用，以克服T细胞功能障碍和代谢限制，从而提升实体瘤和血液肿瘤的治疗效果。最后，该研究为理解脂肪酸代谢与T细胞免疫之间的交叉对话提供了新的机制见解，为开发基于代谢干预的下一代肿瘤免疫治疗策略奠定了坚实的理论基础。
