骨骼看似坚固，但其内部始终在进行着动态的、精密的“建设”与“拆除”。成骨细胞负责合成新的骨质，而破骨细胞则负责吸收旧的骨质，两者间的平衡是维持骨骼健康的关键。一旦平衡被打破，骨吸收超过骨形成，骨骼就会变得脆弱多孔，这便是骨质疏松症。随着全球人口老龄化加剧，骨质疏松已成为严重的公共卫生问题，但现有的治疗方法仍存在局限性，亟需从新的视角探索其发病机制。
在细胞的“控制中心”——细胞核内，组蛋白上的化学修饰（如表观遗传修饰）如同“开关”一样，精密地调控着基因的表达。其中，组蛋白精氨酸的甲基化状态是影响染色质结构和基因转录的重要环节。含有Jumonji C结构域的蛋白家族（JMJD）成员能够“擦除”组蛋白精氨酸上的甲基化标记，而这个过程需要一种名为α-酮戊二酸（α-KG）的代谢物作为辅因子。线粒体能量代谢，特别是三羧酸循环（TCA cycle），是细胞，尤其是高能耗的成骨细胞，功能执行的能量基础。α-KG正是TCA循环中的关键中间产物。尽管有证据表明组蛋白甲基化与骨代谢相关，但组蛋白精氨酸去甲基化酶，特别是JMJD7，在骨骼健康与疾病中的具体作用，长期以来一直是一个未被探索的“黑箱”。这项发表在《CELL DEATH AND DIFFERENTIATION》上的研究，正是为了揭开JMJD7在骨代谢中的神秘面纱。
为了探究JMJD7的功能，研究人员综合运用了多种关键技术。首先，他们构建了成骨细胞特异性、他莫昔芬诱导的Jmjd7条件性敲除（Jmjd7KO）小鼠模型，以在特定时间和细胞类型中研究其功能缺失的影响。其次，研究纳入了临床样本，对比分析了骨质疏松患者与非骨质疏松患者骨组织中JMJD7的表达水平。在机制层面，研究采用了RNA测序（RNA-seq）和染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）来全基因组水平分析基因表达和组蛋白修饰（H3R2me1）的变化。此外，通过海马能量代谢分析仪（Seahorse）实时监测细胞的糖酵解和线粒体氧化磷酸化功能，并结合酶活性测定、免疫共沉淀等技术，深入解析了JMJD7调控细胞代谢和关键蛋白稳定性的分子细节。最后，通过体内补充α-KG和过表达JMJD7等“挽救”实验，验证了其治疗潜力。
Jmjd7缺失导致颅缝闭合延迟和新生鼠死亡
研究人员发现，在新生鼠中敲除Jmjd7会导致颅骨骨缝闭合延迟，并且大部分敲除鼠在三周龄左右死亡，这表明JMJD7对早期骨骼发育至关重要。
Jmjd7缺失抑制雌性小鼠骨量
在成年小鼠中，Jmjd7缺失表现出显著的性别二态性。雌性Jmjd7KO小鼠身材矮小，骨小梁微结构稀疏，骨密度、骨体积分数等参数显著下降，并伴有内脏和皮下脂肪堆积，呈现出典型的骨质疏松特征；而雄性小鼠则未观察到明显的骨表型改变。这种性别差异与X染色体连锁的组蛋白去甲基化酶Utx的表达降低有关。
人类骨质疏松骨骼中JMJD7表达缺失
临床样本分析显示，与对照组相比，骨质疏松患者的腰椎骨密度（BMD）显著降低，其成骨细胞中JMJD7蛋白水平也相对较低，并且JMJD7水平与脊柱BMD呈正相关。这提示JMJD7缺失可能与人类骨质疏松的发生发展相关。
Jmjd7调控去卵巢小鼠的骨质疏松发展
在卵巢切除（OVX）诱导的雌激素缺乏性骨质疏松模型中，Jmjd7缺失加剧了OVX导致的骨小梁丢失，并引发了更严重的脊柱后凸（kyphosis）样畸形。相反，通过慢病毒在体内过表达Jmjd7，能够减轻雌激素缺乏引起的骨丢失。
Jmjd7缺失扰乱骨形成和破骨细胞性骨吸收
组织形态计量学和体外实验表明，Jmjd7缺失降低了骨的矿化沉积率和骨形成率，减少了成骨细胞数量，同时增加了破骨细胞数量。从Jmjd7KO小鼠分离的骨髓间充质干细胞成骨分化能力受损，而骨髓巨噬细胞的破骨分化能力增强。
Jmjd7缺失改变成骨细胞的基因表达谱和能量代谢
RNA-seq分析揭示，Jmjd7缺失导致与成骨分化、骨矿化、染色质重塑相关的基因表达下调，而与糖酵解、炎症细胞因子产生相关的基因表达上调。能量代谢分析发现，Jmjd7KO成骨细胞的糖酵解活性增强，但线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）功能受损，复合物I活性降低，总ATP生成减少。
Jmjd7缺失破坏线粒体能量代谢
进一步研究发现，Jmjd7缺失降低了关键TCA循环酶——异柠檬酸脱氢酶（Idh）的活性及其产物α-KG的生成。α-KG是JMJD家族去甲基化酶的必需辅因子。
Jmjd7调控Idh和Runx2的转录及翻译后修饰
ChIP-seq分析显示，Jmjd7缺失导致全基因组范围内组蛋白H3第2位精氨酸的单甲基化（H3R2me1）富集增加，特别是在Idh和关键成骨转录因子Runx2的启动子区域，这抑制了它们的转录。此外，Jmjd7缺失还增加了Idh和Runx2蛋白的精氨酸甲基化和泛素化修饰，促进了它们的降解。
α-KG补充减轻Jmjd7KO小鼠的骨质疏松进展
在饮水中补充α-KG，可以逆转Jmjd7缺失引起的血清α-KG降低和骨转换标志物异常，改善骨小梁微结构，增强骨髓间充质干细胞的矿化基质合成能力，并抑制破骨细胞形成。
α-KG减轻雌激素缺乏诱导的骨重建异常
同样，补充α-KG也能有效减轻OVX小鼠的骨丢失，改善其皮质骨和松质骨参数，恢复骨形成与骨吸收的平衡。
综上所述，本研究首次系统阐明了组蛋白精氨酸去甲基化酶JMJD7在维持骨稳态中不可或缺的合成代谢功能。JMJD7在人类骨质疏松骨组织中表达降低。其功能缺失会通过表观遗传学机制（增加H3R2me1富集）抑制Idh和Runx2的转录，同时通过翻译后修饰（精氨酸甲基化和泛素化）促进这两个关键蛋白的降解。这导致其辅因子α-KG生成减少，进而引发线粒体能量代谢从氧化磷酸化向糖酵解偏移，造成成骨细胞功能受损和骨形成不足。研究还揭示了该调控通路的性别二态性，与Utx表达相关。值得注意的是，补充α-KG可以在细胞和小鼠模型中有效挽救由Jmjd7缺失或雌激素缺乏引起的骨表型。因此，这项研究不仅揭示了一条连接表观遗传（JMJD7）、细胞代谢（α-KG、线粒体功能）和成骨分化（Runx2）的全新调控轴，还为骨质疏松的防治提供了新的潜在靶点——即针对JMJD7/α-KG轴进行干预，有望成为促进骨形成、对抗骨丢失的新策略。
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