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这是第一项比较许多动物物种突变积累的研究，它使人们对这些基因变化在衰老和癌症中的作用这一由来已久的问题有了新的认识。维康桑格研究所的研究人员发现，尽管不同动物的寿命和体型存在巨大差异，但它们在结束自然生命时，基因变化的数量是相似的。他们的发现支持了长期以来的理论，即体细胞突变在衰老中发挥作用。
这是第一项比较许多动物物种突变积累的研究，它使人们对这些基因变化在衰老和癌症中的作用这一由来已久的问题有了新的认识。来自维康桑格研究所的研究人员发现，尽管在寿命和体型上存在巨大差异，但不同的动物物种在结束它们的自然生命时，基因变化的数量是相似的。对16种不同哺乳动物的全基因组测序结果证实，物种寿命越长，突变发生的速度就越慢。这支持了长期存在的理论，即体细胞突变在衰老中发挥作用。
该研究小组的报告发表在《自然》杂志上，其资深作者Inigo Martincorena博士说:“衰老是一个复杂的过程，是我们细胞和组织中多种形式分子损伤的结果。自20世纪50年代以来，人们就推测体细胞突变与衰老有关，但对它们的研究一直很困难。随着DNA测序技术的最新进展，我们终于可以研究体细胞突变在衰老和多种疾病中的作用。这种不同种类的哺乳动物在其细胞中以相似数量的突变结束生命，这是一个令人兴奋和有趣的发现。”在他们题为“哺乳动物的体细胞突变率随寿命而变化”的报告中，作者总结道，“这些数据揭示了哺乳动物的共同突变过程，并表明体细胞突变率在进化上受到限制，可能是衰老的一个促成因素。”
遗传变化，即所谓的体细胞突变，发生在一个有机体的整个生命周期的所有细胞中。这是一个自然过程，人体细胞每年会发生20到50次突变。这些突变大部分是无害的，但其中一些会导致细胞癌变或损害细胞的正常功能。自20世纪50年代以来，一些科学家推测，这些突变可能在衰老过程中发挥了作用。研究小组指出:“它们是癌症发展的基础，而且几十年来一直被推测与衰老有关。”
但是观察体细胞突变的困难使得研究这种可能性具有挑战性。Martincorena及其同事进一步指出:“直接研究正常组织中的体细胞突变具有挑战性，因为很难检测出存在于单个细胞或组织中的小型克隆中的突变。”
在过去的几年里，技术的进步终于允许在正常组织中观察到基因变化，这为回答这个问题带来了希望。该团队进一步指出:“只有最近的技术发展，如将单个细胞体外扩增成集落、显微解剖组织学单位、单细胞测序或单分子测序，才开始使研究正常组织中的体细胞突变成为可能。”
另一个长期存在的问题是皮托的悖论。由于癌症是从单细胞发展而来的，从理论上讲，身体更大(因此细胞更多)的物种患癌症的风险应该更高。然而，动物的癌症发病率与体型无关。一些模型预测，患癌症的风险应该与有转化风险的细胞数量成比例增加。然而，在不同物种之间，体重和癌症风险之间似乎没有相关性。”人们认为，体型较大的动物进化出了更好的预防癌症的机制。然而，正如研究人员所承认的那样，“物种间癌症风险的进化降低是否部分是通过体细胞突变率的降低实现的仍不得而知……如果体细胞突变导致衰老，理论预测体细胞突变率可能与物种间的寿命呈负相关。”由于难以测量物种间的体细胞突变率，这一预测在很大程度上仍未得到验证。”
在他们报告的研究中，Wellcome Sanger研究所的团队和同事们开始测试这些理论，并使用全基因组测序技术测量了16种哺乳动物的体细胞突变，涵盖了广泛的寿命和体重。这些物种包括人类、老鼠、狮子、长颈鹿、老虎，以及长寿、高度抗癌的裸鼹鼠。他们写道:“为了研究不同种类哺乳动物的体细胞突变，我们从16个物种的56个个体中分离出208个个体的肠隐窝，这些个体的寿命和体型各不相同。”用于分析的样本由许多组织提供，包括伦敦动物学会。
对突变模式(或突变签名)的分析提供了工作中的突变过程的信息。研究人员发现，体细胞突变随着时间的推移线性累积，而且它们是由包括人类在内的所有物种的相似机制引起的，尽管这些动物的饮食和生活历史非常不同。
体细胞突变在衰老过程中可能扮演的角色的证据是，体细胞突变的比率随着每个物种寿命的增加而降低。研究人员报告说:“值得注意的是，每年体细胞突变率在不同物种之间变化很大，并与物种寿命呈强烈的负相关关系，没有其他生命史特征显示出类似的关联。”
尽管被研究的16个物种在寿命和体重方面存在巨大差异，但每只动物一生中获得的体细胞突变数量相对相似。平均而言，一只长颈鹿比一只老鼠大4万倍，一个人的寿命是老鼠的30倍，但这三个物种在寿命结束时每个细胞的体细胞突变数量的差异只有3倍左右。研究小组在论文中写道:“尽管我们所研究的物种的生活史存在很大差异——包括寿命变化约为30倍，体重变化约为4万倍——但在寿命末期，体细胞突变负担的变化仅为3倍左右。”
该研究的第一作者、来自维康桑格研究所的亚历克斯·卡根博士对研究结果发表了评论。“在老鼠和老虎这样彼此不同的动物身上发现相似的基因变化模式是令人惊讶的。但这项研究最令人兴奋的方面是发现，寿命与体细胞突变率成反比。这表明体细胞突变可能在衰老中起作用，尽管可能有其他解释。在接下来的几年里，将这些研究扩展到更多样化的物种，如昆虫或植物，将是令人着迷的。”
对皮托悖论的解答仍在继续。在考虑了寿命后，作者发现体细胞突变率和身体质量之间没有显著的联系，这表明其他因素一定与大型动物相对于其体型降低癌症风险的能力有关。
该研究的第一作者、来自维康桑格研究所的艾德里安·贝兹-奥尔特加博士说:“体细胞突变率的差异似乎可以用寿命差异而非体型差异来解释，这一事实表明，尽管调整突变率听起来像是控制物种间癌症发病率的一种优雅方式，但进化实际上并未选择这条路径。”很有可能的是，每当一个物种进化到比它的祖先更大的体型时——比如长颈鹿、大象和鲸鱼——进化就会提出一个不同的解决方案。我们需要更详细地研究这些物种来找到答案。”
伦敦动物学会野生动物兽医病理学家西蒙·斯皮罗博士说:“动物在动物园里的寿命通常比在野外长得多，所以我们的兽医的时间经常花在处理与衰老有关的问题上。这项研究中发现的基因变化表明，在广泛的哺乳动物中，老年疾病都是相似的，无论是从7个月开始还是70岁开始，这将有助于我们让这些动物在晚年保持快乐和健康。”
了解衰老的确切原因仍然是一个未解决的问题和一个积极的研究领域。衰老很可能是由我们的细胞和组织在整个生命过程中遭受的多种类型的损伤累积造成的，包括体细胞突变、蛋白质聚集和表观遗传变化等。比较不同寿命物种之间这些过程的速率，可以揭示它们在衰老中的作用。
正如作者在他们的报告中总结的那样，“总的来说，这项研究提供了对哺乳动物体细胞突变的详细描述，确定了共同和可变的特征，并阐明了长期存在的假设。”在具有明显不同的生理、生活史、基因组组成和诱变暴露的物种中，跨越生命树和组织的尺度，类似的研究有望改变我们对体细胞突变及其对进化、衰老和疾病的影响的理解。”
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