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本研究针对阿尔茨海默病(AD)早期睡眠紊乱机制，通过TgF344-AD大鼠模型发现：在淀粉样斑块前期阶段即出现海马theta-gamma耦合异常，早期斑块阶段伴随胆碱能突触增加部分恢复振荡活动。揭示了胆碱能系统在AD病理进程中的代偿作用，为早期干预提供新靶点。
睡眠紊乱是阿尔茨海默病(AD)早期的重要特征，但关于病理早期阶段睡眠微观结构改变及其神经机制的认识仍然有限。现有研究表明，淀粉样蛋白β(Aβ)聚集会干扰神经元活动，特别是在记忆巩固关键脑区——海马体中，但Aβ如何影响睡眠不同阶段的海马振荡活动尚不明确。更关键的是，在Aβ斑块沉积前的"无症状期"，这些神经电活动变化是否已经出现，以及是否存在内源性代偿机制，都是亟待解答的科学问题。
比利时安特卫普大学等机构的研究团队在《Acta Neuropathologica Communications》发表重要成果，通过TgF344-AD大鼠模型（4月龄为斑块前期，6月龄为早期斑块阶段），采用24小时海马电生理记录结合免疫荧光染色技术，系统研究了AD早期睡眠中海马振荡活动的变化特征。研究主要运用了慢性海马电生理记录（16通道层状电极）、自动睡眠分期算法、相位-振幅耦合(PAC)分析、尖锐波涟漪(SWR)检测以及针对vGAT/vGLUT/vAChT的突触标记物定量分析等关键技术。
睡眠宏观结构保持稳定
通过分析24小时睡眠-觉醒周期发现，TgF344-AD大鼠在斑块前期和早期斑块阶段的总睡眠时间、REM和NREM睡眠比例与野生型(WT)无显著差异。但累积概率分析显示，斑块前期转基因大鼠存在REM睡眠片段化倾向（p=0.0400），这种微妙的改变提示AD病理可能优先影响REM相关神经调控机制。
NREM睡眠中SWR持续时间延长
在微观层面，转基因大鼠表现出特异性改变：NREM期的尖锐波涟漪(SWR)持续时间显著增加（p<0.05），尤其是长时程SWR(>100ms)比例升高。值得注意的是，这种变化与年龄无关，且在保持SWR功率和峰值频谱频率正常的同时，提示AD病理选择性地影响了SWR的时间动力学特征。通过免疫荧光定量发现，海马CA1区和齿状回(DG)的谷氨酸能(vGLUT)与GABA能(vGAT)突触比例未发生改变，排除了兴奋/抑制平衡失调的直接影响。
REM睡眠theta-gamma耦合异常与部分恢复
最显著的改变出现在REM期：
胆碱能突触的代偿性增加
组织学分析揭示了一个关键机制：早期斑块阶段TgF344-AD大鼠海马CA1和DG区的胆碱能(vAChT+)突触密度显著增加（p<0.05），且这种增长仅出现在转基因组。时空上，胆碱能突触的增加与theta-慢伽马耦合的正常化高度吻合，支持基底前脑胆碱能系统通过突触重塑部分代偿AD相关网络功能障碍的假说。
这项研究首次在AD大鼠模型中系统描绘了睡眠振荡活动的阶段性演变：
该发现具有重要转化价值：睡眠微观结构参数（如SWR时长、theta-gamma耦合强度）可作为AD超早期诊断的生物标志物。更重要的是，研究揭示了胆碱能系统在AD早期的双向调节作用——既是病理损伤的靶点，又是代偿反应的执行者，这为开发时序特异性胆碱能调节策略提供了理论依据。未来研究需要明确胆碱能神经元活动的精确时空调控是否能够阻止或逆转AD相关的网络功能障碍。
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