对癌症免疫治疗是否有反应,现在可以用全外显子组测序预测

时间:2022年7月12日
来源:Nature Communications

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研究人员开发了一种两步的方法,使用全外显子组测序来锁定基因和通路,从而预测癌症患者是否会对免疫治疗产生反应。

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Whole exome sequencing predicts whether patients respond to cancer immunotherapy                
1)结合免疫治疗全外显子组测序数据集。2)识别突变基因和途径。3)检测应答关联的候选基因和途径。4)治疗反应预测框架(确定有应答者或无应答者)。

免疫检查点抑制剂等免疫疗法已经改变了晚期癌症的治疗方法。与杀死癌细胞的化疗不同,这些药物帮助身体的免疫系统自己找到并消灭癌细胞。不幸的是,只有一小部分患者长期对免疫检查点抑制剂有反应,而且这些治疗费用很高,而且有副作用。

研究人员开发了一种两步的方法,使用全外显子组测序来锁定基因和通路,从而预测癌症患者是否会对免疫治疗产生反应。这项研究发表在《Nature Communications》杂志上,由纽约大学、威尔康奈尔医学院和纽约基因组中心的研究人员进行,说明了使用全外显子组测序比目前的实验室检测更好地预测治疗反应。

“我们能更好地预测谁将从免疫治疗中受益吗?”纽约大学生物学助理教授、纽约大学格罗斯曼医学院神经科学和生理学助理教授、纽约基因组中心的核心教师和该研究的资深合著者Neville Sanjana说:“科学家已经开发了各种生物标志物,帮助预测免疫治疗的反应,但仍然需要一个强大的、临床实用的预测模型。”

包括年龄、肿瘤类型和在癌细胞中发现的突变数量(称为肿瘤突变负担)在内的几个生物标记已经被认为与免疫治疗的反应有关。肿瘤突变负担是通过分析几百个基因计算出来的,是最可靠的预测指标,经常被用来决定患者是否适合使用免疫检查点抑制剂。

如果科学家观察我们的大部分基因,是否有助于更好地预测哪些病人会对免疫疗法有反应?全外显子组测序是一种对编码蛋白质的那部分基因组进行测序的方法,大约有2万个基因,占整个基因组的2%,以寻找可能与疾病有关的突变。

虽然全外显子组测序并没有广泛应用于癌症治疗,但最近一些免疫疗法的研究已经开始包括测序。这些研究规模不大,但结合起来可以帮助阐明基因组因子和患者对免疫治疗的反应之间的关系。

研究人员结合了此前对黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和头颈癌患者进行的六项免疫治疗研究的数据。所有接受免疫检查点抑制剂(anti-PD-1或anti-CTLA-4)治疗的参与者均可进行全外显子组测序。

但即使把这六项研究结合起来,319名患者的数量仍然相对较少。

“一项只有几百人的小型研究的问题是,患者的数量与全外显子组测序的大量基因不匹配。理想情况下,我们应该拥有一个患者数量多于基因数量的数据集,”Sanjana实验室的研究生、该研究的第一作者Zoran Gajic说。

为了解决这个问题,研究人员转向了一种名为fishHook的模型,该模型将导致癌症的突变与背景突变(即偶然发生但与癌症无关的突变)区分开来。该模型修正了一系列影响背景突变率的因素,例如,根据基因的大小进行调整,因为较大的基因更有可能发生突变。

利用这个模型,研究人员采用了两步的方法:首先,他们查看所有患者的测序,寻找任何突变负担高于他们预期的基因,根据基因组因素进行调整,比如基因大小,或者某一特定DNA片段是否为易于积累更多突变的已知热点。这产生了6个具有可疑的KRAS高突变负担的基因。

接下来,研究人员确定这六种基因中是否有任何一种在对免疫治疗有反应或没有反应的人身上被富集。其中的两个基因——KRAS,一种在肺癌中经常发生突变的基因,以及BRAF,一种在黑色素瘤中最常见的突变基因——在对免疫治疗有反应的患者中富集。相比之下,另外两种基因TP53和BCLAF1在免疫治疗无效者中富集。BCLAF1还没有得到很好的研究,但这些发现表明BCLAF1突变的患者对免疫检查点抑制剂的反应可能性较小。

通过对被称为通路的基因集合使用相同的两步方法,研究人员确定某些通路(MAPK信号,p53相关,和免疫调节)也预测免疫检查点抑制剂反应。

然后,他们将这四种基因和三种途径与其他预测变量(如年龄、肿瘤类型和肿瘤突变负担)结合起来,创建了一种他们命名为癌症免疫治疗反应分类器(CIRCLE)的工具。CIRCLE能够比单独的肿瘤突变负荷更好地预测免疫治疗反应约11%。CIRCLE还能准确预测免疫治疗后的癌症生存率。

“这些结果表明,使用更广泛的诊断方法,如全外显子组甚至全基因组测序,可能会显著提高我们预测谁会对免疫治疗有反应的能力——本质上,表明更多的数据确实有助于更好地预测治疗反应。”Weill Cornell medicine的计算基因组学副教授、病理学和实验室医学副教授Marcin Imieliński说,他是纽约基因组中心的核心教员,也是该研究的资深合著者。

为了验证他们的方法,研究人员对另外165名接受免疫治疗的全外显子组测序的癌症患者的数据进行了CIRCLE测试,发现CIRCLE捕获的预测信息超出了仅从肿瘤突变负担获得的预测信息。

未来的研究将涉及在更大的患者数据队列中测试CIRCLE,因为研究人员预计该模型将随着来自数千名而不是数百名患者的数据而改善。他们还希望,随着研究人数的增加,他们可以开始梳理出哪些患者可能对不同的免疫疗法产生反应,因为现有的治疗方法越来越多。

Sanjana说:“我们设想这种两步方法和全外显子组测序的使用将为癌症免疫治疗提供更好的预后工具铺平道路。”



由纽约大学提供

                       

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