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中枢神经系统(CNS)中大脑、脊髓和视神经的创伤性损伤是全球致残的主要原因和第二大死亡原因。中枢神经系统损伤通常会导致感觉、运动和视觉功能的灾难性丧失，这是临床医生和研究科学家面临的最具挑战性的问题。神经科学家最近发现并证明了一种小分子，可以有效刺激视神经损伤后的神经再生，恢复视觉功能，为视神经损伤患者(如青光眼相关视力丧失)带来了巨大的希望。
中枢神经系统(CNS)中大脑、脊髓和视神经的创伤性损伤是全球致残的主要原因和第二大死亡原因。中枢神经系统损伤通常会导致感觉、运动和视觉功能的灾难性丧失，这是临床医生和研究科学家面临的最具挑战性的问题。香港城市大学(CityU)的神经科学家最近发现并证明了一种小分子，可以有效刺激神经再生，恢复视神经损伤后的视觉功能，为视神经损伤患者(如青光眼相关视力丧失)带来了巨大的希望。
领导这项研究的香港城市大学神经科学学系副系主任兼副教授、实验动物研究小组主任Eddie Ma Chi-him博士说:“目前尚无有效的治疗中枢神经系统损伤的药物，因此迫切需要有潜力的药物，以促进中枢神经系统修复，并最终使病人完全恢复功能，例如视觉功能。”
增强线粒体动力学和运动性是轴突再生成功的关键
轴突是一种从神经元(神经细胞)延伸出来的电缆状结构，负责在神经元之间传递信号，并从大脑传递到肌肉和腺体。成功的轴突再生的第一步是形成活跃的生长锥并激活再生程序，包括合成和运输再生轴突所需的物质。这些都是需要能量的过程，需要线粒体(细胞的动力源)主动运输到远端受损的轴突。
因此，受伤的神经元面临着特殊的挑战，需要将线粒体从细胞长距离运输到远端再生轴突，成年人的轴突线粒体大多是静止的，局部能量消耗对轴突再生至关重要。
Ma博士领导的研究小组发现了一种治疗性小分子M1，它可以增加线粒体的融合和活力，从而实现持续的长距离轴突再生。再生的轴突在M1处理的小鼠视神经损伤后4 - 6周内诱导目标大脑区域的神经活动并恢复视觉功能。
小分子M1促进线粒体动力学，维持长距离轴突再生
“眼睛(视网膜)中的感光器将视觉信息转发给视网膜中的神经元。Ma博士解释说:“为了促进损伤后的视觉功能恢复，神经元的轴突必须通过视神经再生，并通过视神经将神经脉冲传递给大脑中的视觉目标，以进行图像处理和形成。”
为了研究M1是否能促进中枢神经系统损伤后的长距离轴突再生，研究小组评估了M1处理小鼠损伤四周后轴突再生的程度。引人注目的是，大部分M1处理小鼠的再生轴突达到压碎部位远端4mm(即近视交叉)，而在载体处理的对照组小鼠中没有发现再生轴突。在M1治疗的小鼠中，视神经损伤后四周，视网膜神经节细胞(RGCs，将视觉刺激从眼睛传递到大脑的神经元)的存活率显著增加，从19%增加到33%。
“这表明M1治疗维持了从视交叉(即眼睛和目标大脑区域之间)到大脑中多个皮层下视觉目标的远距离轴突再生。再生的轴突引发目标大脑区域的神经活动，并在M1治疗后恢复视觉功能。”Ma博士补充道。
M1治疗恢复视觉功能
为了进一步探索M1治疗是否能恢复视觉功能，研究小组在视神经损伤6周后对M1治疗的小鼠进行了瞳孔光反射测试。他们发现，M1治疗小鼠的损伤眼睛在蓝光照射下将瞳孔收缩反应恢复到与未损伤眼睛相似的水平，这表明M1治疗可以恢复视神经损伤后的瞳孔收缩反应。
此外，研究小组还评估了小鼠对隐约出现的刺激的反应——一种视觉诱导的先天性防御反应，以避免捕食者。这些老鼠被放置在一个开放的房间里，房间里有一个三角形的棱柱状庇护所，一个迅速扩大的头顶上的黑色圆圈作为隐现的刺激，观察它们的冻结和逃跑行为。接受M1治疗的小鼠中有一半对刺激有反应，它们躲在一个庇护所里，这表明M1诱导了强健的轴突再生，使皮层下视觉目标大脑区域重新神经化，从而完全恢复了视觉功能。
M1在神经系统损伤修复中的潜在临床应用
这项为期7年的研究强调了一种现成的非病毒疗法用于中枢神经修复的潜力，该疗法建立在该团队之前使用基因疗法对周围神经再生的研究基础上。
“这次我们使用小分子M1，通过玻璃体内注射到眼睛中来修复中枢神经系统，这是一种针对患者的既定医疗程序，例如用于黄斑变性治疗。神经科学系副研究员区Au Ngan-pan博士说:“经M1处理的小鼠在视神经受损四至六周后，可成功恢复视觉功能，例如瞳孔光线反射和对若现视觉刺激的反应。”
该团队还在开发一种动物模型，用于使用M1治疗青光眼相关的视力丧失，并可能使用其他常见的眼病和视力障碍，如糖尿病相关的视网膜病变、黄斑变性和创伤性视神经病变。因此，有必要进一步研究以评估M1的潜在临床应用。Ma博士说:“这项研究的突破预示着一种新的方法，可以解决中枢神经系统损伤后在有限的治疗时间窗口内加速功能恢复的未满足的医疗需求。”
Ngan Pan Bennett Au, Raza Chand, Gajendra Kumar, Pallavi Asthana, Wing Yip Tam, Kin Man Tang, Chi-Chiu Ko, Chi Him Eddie Ma. A small molecule M1 promotes optic nerve regeneration to restore target-specific neural activity and visual function. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022; 119 (44)
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