精子老化怎样影响后代?揭开人类精子表观基因组中与年龄相关的甲基化变化

时间:2023年3月25日
来源:AAAS

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高龄男性依然可以“老年得子”,但高龄对精子会有什么影响吗?会对后代健康有什么影响?

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图片:人类精子中与年龄相关的差异甲基化位点(ageDMRs)在染色体的分布  来源:文章作者Bernhardt et al。

73岁的香港知名导演徐克因一张与疑似怀孕女友散步的照片而再度成为议论话题。当初坚持“丁克”的他如今可以放弃初衷而升级为父亲,但当初陪他“丁克”的前妻过了更年期再无机会成为母亲,令人唏嘘。高龄男性依然可以“老年得子”,但高龄对精子会有什么影响吗?

在过去几十年里,推迟生育的趋势一直在不断上升。由于经济、社会、政治和文化原因,许多父母将后代的受孕推迟到最佳生物年龄之后,增加了对辅助生殖技术(ARTs)和产前诊断测试的需求。长期以来,与父母高龄有关的医疗问题主要归因于母亲的衰老。卵巢储备能力下降和减数分裂停滞时间延长,与卵母细胞非整倍体率增加相关,可导致生育问题、流产、唐氏综合征和其他非整倍体儿童。然而由于精子质量下降(而不是数量下降),老年男性的生育机会也在降低。高龄父亲会增加后代患一些罕见的单基因疾病、以及复杂的神经发育障碍——包括注意力缺陷障碍、自闭症谱系障碍和精神分裂症——的风险。此外,父亲年龄偏大与婴儿期和儿童期神经认知功能轻微受损有关。卵母细胞在胚胎生殖细胞中减数分裂停止,而持续分裂的雄性生殖细胞的精原细胞分裂次数从青春期的35次增加到50岁时的800次。在每个复制周期中,不仅DNA序列本身,而且其表观遗传标记都必须正确地复制到子细胞中。由于这种复制过程的错误率在表观遗传上比遗传信息至少高一个数量级,来自老年男性的精子被赋予了比DNA序列变化更多的表观遗传。

精子表观基因组是雄性生殖细胞重编程的最终产物,与卵母细胞和体细胞的表观基因组有本质区别。此外,它还受到随机和环境因素的影响,包括生育状况、饮食、年龄等。很容易推测精子中与年龄有关的甲基化变化及其对基因调控的影响会传递给下一代,从而影响胚胎的发育能力以及后代的健康和疾病。Denomme 曾报道了人类精子(通过RRBS鉴定)和囊胚(通过WGBS鉴定)与年龄相关的变化之间的相关性。在衰老小鼠模型中,精子DNA甲基化变化与老年雄性衍生后代的大脑基因甲基化和表达变化以及异常行为有关。

研究人员已经开展用不同的技术——包括Illumina甲基化阵列、还原亚硫酸氢盐测序(RRBS)、全基因组亚硫酸氢盐测序(WGBS)和甲基胞嘧啶捕获测序——研究人类精子甲基组的年龄相关变化。多个表观遗传时钟是通过线性回归算法在不同的甲基化数据集上导出的,用于人类精子年龄预测。虽然在不同的研究中,与年龄相关的差异甲基化区域(ageDMRs)之间一般没有重叠,但甲基化变化似乎在胚胎和神经元发育相关的基因中富集。越来越多的证据表明,父亲年龄大与生殖和后代医疗问题的风险增加有关,精子表观基因组中与年龄相关的变化是一种潜在的机制。

来自Julius Maximilians大学的研究团队在最近的一项研究中,对参加德国生育中心的73份男性精子样本进行了亚硫酸氢盐还原测序(RRBS)。“[…我们发现有1162个(74%)的甲基化区域随年龄增长呈现显著低甲基化(FDR调整后),403个区域(26%)随着年龄的增长而高甲基化。”与父亲BMI指数、精液质量或ART结果无显著相关性。多数年龄相关的差异甲基化区域(ageDMRs)位于基因区(1565个位点中的1152个;占比74%),而呈现低甲基化的DMRs比高甲基化的DMRs更接近转录起始位点,其中一半位于基因远端区域。

迄今为止在已有的全基因组研究中,已有2355个基因被发现带有精子衰老相关的差异甲基化位点(ageDMRs),但其中大多数(90%)仅出现在一项研究中。而至少在两项以上研究中重复出现过的241个基因(带有ageDMRs的),显著集中于41个与发育和神经系统相关的生物过程、以及10个与突触和神经元相关的细胞成分中。这支持了父亲年龄对精子甲基化组影响后代行为和神经发育的假设。研究人员发现一个有趣的现象:精子ageDMRs并不是随机分布在整个人类基因组中,19号染色体上ageDMRs呈双倍富集。“总的来说,我们的数据支持这样一个结论,即精子表观基因组中年龄诱导的甲基化变化有助于增加后代对神经发育障碍的疾病易感性。”

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