Nature两篇论文：内质网循环链的紊乱

时间：2023年5月30日

来源：AAAS

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我们的细胞被称为内质网(ER)的膜管和膜袋系统纵横交错。它对生物分子的生产至关重要，并且不断地建立和降解。被称为er吞噬的降解是由泛素蛋白促进的，泛素蛋白控制着细胞中的许多过程。如果参与er吞噬的蛋白质有缺陷，就会导致神经退行性疾病。这是由法兰克福歌德大学(作为EMTHERA研究集群的一部分)和耶拿大学医院领导的一个国际研究小组发现的，并在著名的《自然》杂志上发表了两篇论文。

ER-Phagy: Part of the ER is strangulated and broken down into its component parts by autophagosomes — 研究人员现在已经破译了内质网循环链的紊乱如何导致神经退行性疾病。
图片来源:Manja Schiefer，耶拿大学医院

在人类、动物、植物和真菌的细胞中，有一个由袋状、管状和囊状膜结构组成的纠结体：内质网，或简称ER。在内质网中，蛋白质被制造出来，折叠成三维结构并被修饰，由此脂质和激素被生产出来，细胞中的钙浓度被控制。此外，内质网构成细胞运输系统的基础，将错误折叠的蛋白质送入细胞内处理，并使进入细胞的毒素无害。

鉴于其多重任务，ER不断被改造。一个被称为ER-phagy（内质网自噬降解，生物通注）的过程负责ER的降解。参与其中的是一组信号接收蛋白——受体，它们负责内质网的膜曲率（membrane curvatures），从而控制内质网在细胞中的多种形态。在内质网吞噬中，受体聚集在内质网的特定部位，并使膜曲率增加到一定程度，结果，部分内质网被细胞循环结构(自噬体)破坏，并分解成其组成部分。

在细胞培养实验、生化和分子生物学研究以及计算机模拟中，法兰克福大学Ivan Dikić教授领导的科学团队首次测试了膜曲率受体FAM134B，并证明了泛素促进和稳定了ER膜中FAM134B蛋白集群的形成。因此，泛素驱动ER吞噬。Dikić解释说:“泛素使FAM134B簇变得更加稳定，ER在这些位置凸起得更多。更强的膜曲率导致团簇进一步稳定，而且，吸引额外的膜曲率蛋白。所以泛素的作用是自我强化的。”研究人员还能够使用超高分辨率显微镜检测星团的形成。

Dikić继续说道:“为了实现这一功能，泛素改变了FAM134B蛋白的部分形状。这是泛素的另一个方面，它执行几乎令人难以置信的一系列任务，以保持所有不同的细胞功能正常工作。”

由FAM134B蛋白缺陷引起的疾病证明了ER吞噬的重要性。由耶拿大学医院的Christian hbner教授领导的研究小组先前发现了FAM134B基因突变，导致非常罕见的遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)，其中感觉神经死亡。因此，患者无法正确感知疼痛和温度，这可能导致不正确的压力或伤害被忽视，并发展成慢性伤口。在耶拿大学医院和法兰克福大学的长期合作中，FAM134B被确定为ER吞噬的第一个受体。

另一种叫做ARL6IP1的膜弯曲蛋白的突变导致了类似的神经退行性疾病，这种疾病结合了腿部的感觉缺陷和肌肉硬化(痉挛)。由Christian hbner和Dikić领导的科学团队现在已经确定ARL6IP1也属于ER吞噬机制，并且在ER吞噬过程中也被泛素化。

Christian hbner解释说:“在不具有ARL6IP1蛋白的小鼠中，我们可以看到，随着细胞老化，内质网实际上会扩大和退化。这导致错误折叠的蛋白质或蛋白质团块的积累，这些蛋白质在细胞中不再被处理。其结果是，尤其是神经细胞，由于其更新速度不如其他身体细胞快，因此会死亡，从而导致受影响患者和转基因小鼠出现临床症状。根据我们的数据，我们假设两个膜曲率受体FAM134B和ARL6IP1在ER吞噬过程中形成混合簇，并相互依赖以控制ER的正常大小和功能。要充分认识ER吞噬在神经元和其他细胞类型中的作用，还需要进一步的工作。”

然而，总的来说，研究小组在理解ER吞噬方面迈出了决定性的一步，Dikić确信:“我们现在更好地了解了细胞如何控制它们的功能，从而创造了我们称之为细胞稳态的东西。在生物学中，这些知识使我们能够深入了解细胞，而在医学上，它对于理解疾病、及时诊断疾病以及通过开发新疗法来帮助患者至关重要。”