阿尔茨海默病小鼠模型中空间定义的小胶质细胞状态响应及其染色质可及性特征研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中小胶质细胞空间异质性的关键科学问题，通过多色荧光细胞命运图谱、单细胞转录组测序(scRNA-seq)和表观遗传分析(ATAC-seq)等技术，揭示了斑块相关小胶质细胞(PAM)与非斑块相关小胶质细胞(non-PAM)的动态转换机制。研究发现non-PAM通过CSF1R信号通路分化为具有限制淀粉样斑块病理能力的PAM，为AD靶向治疗提供了新干预窗口。

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)的发病机制始终存在一个关键谜题：大脑中不同类型的小胶质细胞如何响应淀粉样蛋白(Aβ)沉积？这些免疫细胞在斑块周围形成特殊的"斑块相关小胶质细胞"(PAM)群体，而远离斑块的区域则分布着形态和功能迥异的"非斑块相关小胶质细胞"(non-PAM)。这两种细胞群体的动态关系及其在疾病进展中的作用，长期以来困扰着研究人员。

德国弗莱堡大学医学院(University of Freiburg Faculty of Medicine)的Alberto Ardura-Fabregat团队在《Nature Neuroscience》发表的重要研究中，通过创新的实验设计和多组学分析方法，首次揭示了这两种小胶质细胞亚群在AD病理过程中的时空动态变化规律。研究发现，non-PAM具有惊人的可塑性，能够响应Aβ沉积而分化为PAM，这一过程受到CSF1R信号通路的精确调控。这一发现不仅为理解AD发病机制提供了新视角，更为开发针对特定小胶质细胞亚群的精准治疗策略奠定了理论基础。

研究人员运用了多项关键技术：1) 多色荧光报告系统(Cx3cr1^CreERT2R26^Confetti)实现小胶质细胞克隆追踪；2) 单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析PAM和non-PAM的转录组特征；3) 转座酶可及染色质测序(ATAC-seq)分析表观遗传差异；4) 使用5xFAD转基因小鼠模型模拟AD病理进程；5) 通过脂多糖(LPS)和抗生素(ABX)处理研究环境因素影响。

研究结果部分：

"非PAM发育为淀粉样斑块处克隆扩增的PAM"

通过命运图谱分析发现，单个non-PAM能够分化为围绕斑块的多细胞PAM克隆，且克隆大小与斑块体积呈正相关。CD11c和Tmem119被鉴定为区分这两种细胞的特异性标记物。

"外周刺激在疾病早期影响PAM克隆性"

实验显示，LPS诱导的全身炎症会促进PAM克隆扩增，而抗生素清除肠道菌群则产生相反效果，这种调控具有年龄依赖性，仅在疾病早期阶段显著。

"非PAM在淀粉样病理中保持响应性和可塑性"

单细胞转录组分析揭示，non-PAM对外界刺激表现出显著转录可塑性，而PAM则保持相对稳定的基因表达模式。这种差异与染色质可及性特征高度一致。

"CSF1限制PAM生成并改善淀粉样病理"

机制研究发现，CSF1(而非IL-34)通过作用于non-PAM中的CSF1R，抑制其向PAM分化，同时增强PAM的吞噬功能，最终减轻斑块负荷。这种治疗效应与代谢重编程和炎症抑制相关。

这项研究的突破性发现在于：首次阐明AD中小胶质细胞亚群间的动态转换规律，证明non-PAM作为"前体细胞库"通过CSF1R信号调控分化为功能特化的PAM。这一发现为AD治疗提供了新的干预靶点——通过调节小胶质细胞状态转换来精确控制神经炎症反应。研究提出的空间异质性分析框架，也为其他神经退行性疾病的免疫机制研究提供了范式参考。特别值得注意的是，CSF1治疗显示出选择性调控小胶质细胞亚群的潜力，避免了传统免疫抑制疗法可能导致的广泛副作用，具有重要的临床转化价值。