线粒体DNA含量作为急性髓系白血病氧化磷酸化驱动亚型的生物标志物及治疗靶点研究

本研究针对急性髓系白血病（AML）化疗耐药难题，通过定量PCR检测线粒体DNA含量（mtDNAc），发现高mtDNAc患者依赖氧化磷酸化（OXPHOS）代谢且预后较差。团队证实二甲双胍通过抑制线粒体复合物I可克服阿糖胞苷耐药，联合NAMPT抑制剂KPT-9274能阻断代谢重编程。该成果为AML代谢分型及联合治疗提供新策略，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，尽管近年来治疗手段不断进步，但化疗耐药和复发仍是临床面临的重大挑战。越来越多的证据表明，代谢重编程是肿瘤细胞逃逸治疗的关键机制之一，而线粒体作为细胞的能量工厂，在AML耐药中扮演着重要角色。然而，如何快速识别依赖线粒体代谢的AML患者，并开发针对性治疗策略，仍是亟待解决的难题。

来自圣保罗大学（Universidade de São Paulo）等机构的研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了一项突破性研究。他们发现线粒体DNA含量（mtDNAc）可作为AML代谢状态的简单而精确的生物标志物，高mtDNAc患者表现出更强的氧化磷酸化（OXPHOS）依赖性和更差的临床预后。更重要的是，这种耐药性可通过靶向线粒体代谢的药物组合来克服。

研究人员采用多组学技术开展研究：通过定量PCR检测482例AML患者训练队列和105例验证队列的mtDNAc；利用流式细胞术和Seahorse细胞能量代谢分析仪评估线粒体功能；采用蛋白质组学和转录组学解析代谢特征；并通过体外药物筛选和小鼠模型验证治疗策略。

高mtDNAc驱动AML的OXPHOS代谢状态

研究发现，与健康对照相比，约34%的AML患者存在mtDNAc升高（≥1.66）。这类患者更常见FLT3-ITD和IDH1/2突变，表现出更高的线粒体质量、膜电位（MMP）和氧消耗率（OCR）。蛋白质组学分析显示，高mtDNAc样本富集"线粒体基因表达"和"OXPHOS"通路，而低mtDNAc样本则与"糖酵解"相关。

高mtDNAc与不良预后相关

在7+3化疗方案治疗的411例患者中，高mtDNAc组3年无病生存率显著降低（28% vs 47%），且复发风险增加。这种关联在不同遗传风险亚组中均保持一致。体外实验证实，高mtDNAc的原代AML细胞对阿糖胞苷诱导的凋亡更具抵抗性，而敲低线粒体DNA聚合酶γ（POLG）可恢复药物敏感性。

二甲双胍增强化疗效果

研究发现FDA批准的降糖药二甲双胍能降低mtDNAc和OCR，使AML细胞对阿糖胞苷和BCL2抑制剂Venetoclax（VEN）敏感。机制上，二甲双胍通过抑制复合物I削弱线粒体功能，但会触发糖酵解和NAD⁺代偿性升高。

NAMPT抑制剂克服耐药

转录组分析发现二甲双胍处理上调了烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）表达。联合NAMPT抑制剂KPT-9274可阻断这种代谢适应，在细胞系和小鼠模型中显示出协同抗白血病效应。值得注意的是，高mtDNAc患者对联合方案尤为敏感。

这项研究首次系统阐明了mtDNAc在AML代谢异质性中的分型价值，建立了从诊断标志物到治疗策略的完整转化研究链条。其创新性在于：1）开发了适用于临床的简易mtDNAc检测方法；2）揭示了OXPHOS依赖型AML的独特生物学特征；3）提出了二甲双胍联合NAMPT抑制剂的精准治疗新方案。对于资源有限的地区，mtDNAc检测尤其具有推广价值，为改善AML患者预后提供了切实可行的路径。