综述：桥接肿瘤微环境：癌症相关成纤维细胞在肿瘤恶病质发展中的关键作用

这篇综述深入探讨了癌症相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤恶病质（Cachexia）中的核心作用，揭示了其通过微环境重塑、炎症因子（如IL-6/TNF-α）分泌及代谢重编程（如PI3K/AKT/mTOR通路）驱动肌肉萎缩和脂肪消耗的机制。文章强调靶向CAFs亚型（如iCAFs/myCAFs）或关键信号（如TGF-β/SMAD、JAK/STAT3）可能为这一多因素综合征提供新型治疗策略。

肿瘤恶病质的复杂性与临床挑战

肿瘤恶病质是一种多因素代谢综合征，显著影响患者生存质量与预后。其特征为不可逆的体重下降、骨骼肌消耗及系统性炎症，在晚期癌症患者中发生率高达50%-80%，尤以胰腺癌和胃肠道肿瘤为甚。传统观点认为肿瘤分泌因子直接驱动恶病质，但近年研究发现肿瘤微环境（TME）中癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过动态交互网络加剧了这一过程。

CAFs的异质性及激活机制

CAFs是TME中最丰富的间质细胞，具有高度异质性。单细胞测序研究将其分为三类亚型：稳态样（SSL）、机械反应型（MR）和免疫调节型（iCAFs）。缺氧和细胞因子（如TGF-β）通过HIF-1α和GPER通路激活CAFs，诱导其分泌IL-6、CXCL12等因子，形成促纤维化和促炎性微环境。

CAFs驱动恶病质的三大机制

1. 微环境重塑与纤维化

CAFs通过TGF-β/SMAD通路促进ECM沉积，导致脂肪组织纤维化。在胰腺癌患者中，TGF-β1和α-SMA表达与恶病质严重程度正相关。缺氧条件下，CAFs分泌的MMP9/13进一步破坏组织稳态。

2. 炎症风暴的推手

CAFs分泌的IL-6通过JAK/STAT3通路激活肌肉萎缩基因Atrogin-1/MuRF1，而TNF-α则通过NF-κB促进蛋白降解。动物模型显示，敲除肿瘤源性IL-6可完全阻断恶病质发展。

3. 代谢劫持

CAFs通过“逆向Warburg效应”将乳酸输送给肿瘤细胞。乳酸通过GPR81-Gβγ-RhoA/ROCK1-p38轴诱导白色脂肪褐变（Browning），增加能量消耗。临床数据显示，循环乳酸水平与恶病质进展显著相关。

治疗困境与突破方向

现有靶向炎症因子的临床试验（如抗TNF疗法）疗效有限，提示需多靶点干预。新兴策略包括：

• 靶向CAFs亚群：FAP⁺ CAFs清除虽减轻恶病质，但可能加速转移

• 阻断关键通路：抗GDF-15抗体Ponsegromab可改善体重和活动能力

• 代谢干预：烟酸（NAD⁺前体）纠正能量代谢紊乱

未来展望

构建跨癌种CAFs图谱、开发时空特异性靶向策略（如光遗传调控CAF外泌体）将成为研究重点。值得注意的是，CAFs功能具有阶段依赖性：早期通过Wnt/β-catenin维持组织稳态，晚期则通过OSM驱动肌肉自噬——这种时空异质性要求治疗策略必须精准分层。

该综述系统整合了从分子机制到临床转化的证据链，为破解恶病质这一“代谢黑洞”提供了全新视角。随着单细胞多组学技术的进步，针对CAFs-肿瘤-免疫三方互作的联合疗法或将改写晚期癌症的治疗格局。