在成人癌症中，外源性突变或年龄累积的DNA损伤可驱动肿瘤的发展，但是儿童癌症显然缺少这种积累突变所需的较长时间框架，因此，儿童癌症比成人癌症具有更高的遗传易感性，内源性致突变过程可能是儿童癌症中致癌突变的来源。Gillani等人在《Science》上发表的研究表明，罕见的种系结构变异（SVs）是一个大的DNA重排家族，其大小从50到数百万个核苷酸不等，是儿童颅外实体瘤的危险因素。研究结果表明，种系结构变异可能导致这些癌症的早期基因组不稳定，并可能为靶向治疗的设计提供信息。

以前的研究主要是分析儿童癌症中小的种系变异——如单核苷酸变异或小插入或缺失（indels）。除了这些小的变异外，越来越多的人认识到种系结构变异（SVs）可能导致儿童患癌症的风险，但它们如何促进肿瘤发生仍未得到充分研究。

Gillani等人分析了1765名受影响儿童中与儿童癌症易感性相关的罕见种系结构变异。他们还分析了943名未受影响的父母，以确定这些突变是遗传的还是重新获得的。该研究还包括6665名与儿童无关的成人对照。

种系基因组测序显示：84个罕见的大（>1Mb）不平衡染色体异常（遗传物质增加或丢失）增加了儿童——特别是男孩患实体瘤的风险，其中包括从未受影响的父母遗传的SVs（82%）和新获得性异常（18%）。这些大的SVs大多数不与癌症相关基因或已知的致病位点重叠。破坏基因的大型SV往往会导致严重的表型，因此在人群中很少见。Gillani 等人提出由大规模畸变引起的DNA剂量不平衡可能促进早期基因组不稳定，以及可能包含未知致病位点的子集。

其他类型的种系SVs也是儿童肿瘤的危险因素。例如，罕见的基因破坏性种系SVs（比大型SVs更小但更丰富）存在于儿童实体肿瘤中，而不在对照个体的样本中。在神经母细胞瘤和尤因肉瘤中，这些包括可能导致DNA损伤修复基因功能丧失的SVs，如BARD1，以及参与肿瘤发生的基因的SVs。非编码SVs通过扰乱拓扑相关结构域（TAD）边界来破坏基因调控，特别是在神经母细胞瘤中。这不仅会导致位于这些拓扑相关结构域内的基因失调，而且还可能通过复制和转录机制之间可能的碰撞促进基因组的不稳定。总的来说，这些发现提出了一种模型：种系变异通过破坏基因组稳定性而导致儿童癌症。这反映在遗传性疾病中，如着色性干皮病、Li-Fraumeni综合征、范可尼贫血、共济失调-毛细血管扩张和体质错配修复缺乏症，这些疾病都显示儿童时期癌症发病率增加，并以促进基因组不稳定的变异为特征。

在儿童癌症基因组中发现的体细胞变化的大规模研究表明，与成人相比，儿童的突变负担较低。部分原因是成人癌症有机会通过与年龄相关的突变过程长期积累“乘客变异（passenger variants，指并非直接驱动癌症发生和进展的突变）”。对于成人和儿童癌症来说，能引发癌症的致癌突变平均负担（average burden）很可能是差不多的。然而，与成人相比，儿童肿瘤的发展周期较短，这就提示儿童癌症的突变率更高——加速因基因组不稳定而产生的细胞突变的一种潜在机制是增加细胞分裂频率——而儿童时期的细胞自然增殖本来就更快。Gillani等人研究结果表明单基因破坏性种系SVs倾向于靶向与神经发生相关的基因通路。此外，神经发育障碍集中在癌症相关的通路上，儿童癌症有起源于非自我更新组织的前体细胞的趋势。

由于基因组不稳定似乎是儿童癌症发展的主要限速因素，因此可能有机会考虑使用利用细胞DNA损伤反应缺陷的治疗方法。因此，蛋白质抑制剂如共济失调毛细血管扩张和rad3相关蛋白（ATR）、wee1激酶（WEE1）、检查点激酶1 （CHK1）或多聚（ADP-核糖）聚合酶1 （PARP）在这种情况下可能是有价值的。此外，以铂为基础的化疗（铂类药物与DNA结合并诱导损伤和细胞死亡）的疗效支持了利用这些癌症中发现的DNA损伤进行治疗的基本原理。这些策略可以补充在儿童癌症中越来越多地使用免疫疗法，提供一个强大的组合来解决这些侵袭性恶性肿瘤。采用更精确、更有针对性的方法治疗儿童颅外实体瘤不仅可以提高治疗效果，还可以减少儿童患者因长期毒性引起的晚期效应，并降低与传统治疗相关的继发性恶性肿瘤的风险。