综述：CD8+ T细胞耗竭的调控因子

本综述系统总结了CD8+ T细胞耗竭的多维度调控机制，涵盖共刺激/抑制分子（如PD-1）、微环境因子（细胞因子、代谢物、神经因子）通过表观基因组（epigenome）、转录组和代谢重编程驱动T细胞功能衰竭的过程，为肿瘤和慢性感染免疫治疗提供新靶点。

T细胞耗竭：一种独特的细胞命运

在慢性感染和癌症中，持续性抗原刺激会引发CD8⁺ T细胞进入一种称为“耗竭”的适应性细胞状态。这种状态并非简单的功能衰竭，而是一种具有独特分子特征和动态分化路径的细胞命运。耗竭的T细胞逐渐丧失效应功能（如细胞因子分泌和杀伤能力），并持续表达多种抑制性受体（如PD-1、TIM-3、LAG-3），导致其增殖能力和免疫应答效能显著降低。

驱动耗竭的核心信号网络

T细胞耗竭的进程主要由T细胞受体（TCR）介导的持续性抗原信号所驱动。然而，这一过程受到来自多方面的复杂信号网络的精细调控。这些信号可分为两大类：

1. 1.
   细胞表面分子信号：包括共刺激分子（如CD28、ICOS）和抑制性受体（即免疫检查点，如PD-1、CTLA-4）。这些分子通过双向信号传导，共同决定T细胞的活化或抑制状态。
2. 2.
   微环境因子信号：肿瘤或慢性感染微环境中的多种可溶性因子和细胞间接触信号也扮演着关键角色。其中包括：
   • •
     细胞因子（Cytokines）：如IL-2、IL-10、IL-12、TGF-β等，它们以浓度和时序依赖的方式影响T细胞分化和功能。
   • •
     代谢物（Metabolites）：微环境中的营养匮乏（如葡萄糖短缺）、乳酸积累、缺氧以及特定氨基酸的可用性，通过代谢重编程深刻影响T细胞的存活和功能。
   • •
     神经因子（Neuronal factors）：新兴研究表明，神经递质和神经肽（如去甲肾上腺素、神经肽Y）可通过直接与T细胞上的受体结合，调节其免疫应答，构成神经免疫调节轴。

细胞内在的调控枢纽：从表观遗传到代谢

上述外在信号并非直接发挥作用，而是通过重塑T细胞的内在状态，最终导向耗竭。这些内在的改变主要体现在三个层面：

1. 1.
   转录组（Transcriptome）：耗竭T细胞表现出独特的基因表达谱，一系列与效应功能、记忆形成相关的基因表达下调，而抑制性受体基因表达上调。
2. 2.
   表观基因组（Epigenome）：这是决定和稳定耗竭细胞命运的关键。耗竭T细胞的染色质开放状态与效应T细胞或记忆T细胞截然不同，这种表观遗传“烙印”使得其功能状态即使在没有抗原持续刺激的情况下也相对稳定，难以逆转。
3. 3.
   细胞代谢（Metabolism）：耗竭T细胞发生深刻的代谢重构，从高效的氧化磷酸化和糖酵解转向功能受限的代谢状态，能量产生和生物合成能力受损，这直接限制了其执行效应功能的能力。

关键的内在细胞 regulators（如转录因子）是连接外在信号与这些内在改变的桥梁。例如，转录因子TOX、NR4A、BATF等被报道在诱导和维持耗竭程序中起到核心作用。它们响应外部信号，调控下游基因的表达和表观遗传修饰，从而将T细胞“锁定”在耗竭状态。

异质性的耗竭T细胞亚群

耗竭T细胞并非一个均质的群体，而是存在不同的亚群和分化阶段。这些亚群在表型、功能、转录组和表观遗传特征上存在差异。例如，一部分耗竭T细胞（如TCF-1⁺亚群）仍保留一定的自我更新和增殖潜力，被视为“干细胞样耗竭T细胞”（T_ex progenitor），它们对免疫检查点阻断治疗（如抗PD-1疗法）的反应至关重要，能够分化为更具效应性但终末分化的耗竭亚群。理解这些亚群的分化路径和调控机制，对于精准靶向耗竭T细胞至关重要。

靶向调控因子：免疫治疗的新机遇

对T细胞耗竭调控机制的深入理解，为开发针对癌症和慢性感染的新型免疫治疗策略提供了丰富的靶点。目前的免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/L1抗体）通过阻断抑制性信号，部分恢复耗竭T细胞的功能，已在临床取得巨大成功。然而，并非所有患者都能从中受益。

未来的研究方向包括：

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  联合靶向其他抑制性受体（如TIGIT、LAG-3）。
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  调控耗竭T细胞的分化轨迹，例如通过表观遗传药物或干预代谢通路，促进干细胞样耗竭T细胞的生成和维持，从而增强免疫应答的持续性和广度。
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  操纵微环境中的细胞因子或神经因子，创造一个更有利于T细胞功能恢复的免疫环境。
  总之，靶向T细胞耗竭的多元调控网络，有望克服当前免疫治疗的局限性，为更多患者带来希望。