可编程启动子编辑技术实现转基因表达的精准调控

本研究针对精准调控基因表达剂量的需求，开发了名为DIAL的模块化框架。研究人员通过设计可编辑启动子，利用重组酶介导的间隔序列切除技术，在多种细胞类型中实现了转基因表达水平的可调谐、可遗传设定，为研究基因剂量与细胞表型关系提供了强大工具。

细微的基因表达变化能够引导细胞走向不同的命运状态。为了识别和控制这种剂量依赖的转基因表达，科学界亟需能够精确"滴定"表达水平的工具。为此，研究人员开发出了一个高度模块化且可扩展的框架——DIAL（可编程启动子编辑技术）。该技术能够构建可编辑的启动子，从而实现对转基因表达水平进行精细的、可遗传的调控。

DIAL技术的工作原理是：利用重组酶（recombinase）精确切除位于合成锌指转录因子（synthetic zinc finger transcription factor）结合位点与核心启动子（core promoter）之间的"间隔"序列（spacers）。通过巧妙地设计不同数量和长度的间隔序列并将其嵌套在一起，仅使用单个启动子，DIAL就能产生出一系列可调谐的、单峰型的表达设定点（unimodal setpoints）。

此外，通过小分子药物对转录因子和重组酶活性进行时空调控，DIAL赋予了使用者按需引导转基因表达的能力，并且该框架可以扩展到其他类型的转录因子。通过慢病毒（Lentiviral）递送，DIAL成功在原代细胞（primary cells）和诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）中建立了多个稳定的表达水平设定点。

由于这种基于启动子编辑的调控方式能够产生稳定的细胞状态，DIAL设定的表达水平是可以遗传的。这一特性极大地便利了科研人员将特定转基因的表达水平与细胞表型乃至命运转变（例如在直接转化为诱导运动神经元，induced motor neurons的过程中）进行精确关联。总的来说，DIAL框架为定制转基因表达水平、提升基因回路（gene circuits）在各种应用中的可预测性和性能，开辟了新的机遇。