鞘脂信号新靶点：CYSLTR2与P2Y6R介导神经酰胺加重动脉粥样硬化的机制与治疗前景

本期推荐一项突破性研究：为解决他汀类药物疗效不足的“残余风险”问题，Zhang团队聚焦动脉粥样硬化（AS）的致病因子神经酰胺，首次发现其内源性GPCRs受体CYSLTR2与P2Y6R，揭示二者通过Gq-NLRP3炎症小体通路加剧斑块形成。靶向阻断受体可显著延缓AS进展，尤其为合并慢性肾病（CKD）的心血管疾病患者提供新治疗策略。

在心血管疾病领域，动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）始终是心肌梗死、中风等严重事件的元凶。尽管他汀类药物能有效控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），仍有多达三分之一患者面临“残余风险”——即使血脂达标，心血管事件依然发生。这一矛盾在慢性肾病（Chronic Kidney Disease, CKD）患者中尤为突出：随着肾功能的衰退，降胆固醇治疗的获益逐渐消失，至终末期肾病时几乎无效。显然，超越胆固醇调控的新策略迫在眉睫。

近年来，鞘脂代谢物神经酰胺（Ceramide）浮出水面，被誉为“第二胆固醇”。临床研究证实，循环中的长链神经酰胺（如C16:0、C18:0、C24:1）可独立预测心血管事件风险。然而，这些脂质分子如何直接驱动AS进展？是否存在特异性膜受体介导其病理信号？这些问题长期悬而未决。

发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的最新研究给出了关键答案。Zhang等人首次鉴定出半胱氨酰白三烯受体2（Cysteinyl Leukotriene Receptor 2, CYSLTR2）和嘌呤能受体P2Y6（P2Y6R）是神经酰胺的内源性G蛋白偶联受体（GPCR）。二者通过激活Gq蛋白，进而活化NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体，促进caspase-1（由Casp1编码）切割和白细胞介素-1β（IL-1β）生成，最终加剧动脉斑块形成。

为阐明机制，研究团队整合多种关键技术：通过冷冻电镜解析“C16:0/C20:0神经酰胺-CYSLTR2-Gq”复合物结构；利用基因敲除动物模型验证受体功能；并采集不同肾功能阶段的冠心病患者血浆，量化神经酰胺水平与冠状动脉病变严重度的关联。

神经酰胺直接激活CYSLTR2与P2Y6R-Gq信号通路

浓度效应曲线显示，C16:0神经酰胺可特异性激活CYSLTR2与P2Y6R介导的Gq信号。受体敲除后，神经酰胺的致病效应被阻断，且不影响血脂水平。双受体联合抑制对减轻动脉粥样硬化斑块负荷效果更显著。

神经酰胺水平与CKD合并冠心病严重度正相关

在冠心病合并CKD患者血浆中，神经酰胺（C16:0、C18:0、C20:0、C24:1）水平显著升高，且与冠状动脉病变独立相关。受体拮抗剂可逆转CKD加重的AS进程，证实神经酰胺作为CKD合并冠心病新型生物标志物的潜力。

神经酰胺受体结合模式创新

结构分析表明，神经酰胺以非经典斜向插入（可能为变构）方式结合CYSLTR2，其保守的鞘氨醇链通道和可变长度脂肪酸结合口袋为靶向药物设计提供了精确蓝图。

本研究突破性揭示了神经酰胺通过CYSLTR2/P2Y6R-NLRP3轴加重AS的分子机制，尤其为CKD相关心血管疾病提供了精准治疗方向。值得注意的是，既往认为仅特异性结合尿苷二磷酸（UDP）的P2Y6R，竟能直接识别神经酰胺，拓展了GPCR配体识别的理论边界。靶向神经酰胺受体不仅有望解决“残余风险”临床困境，更为他汀无效人群（如三分之一的CKD患者）带来新希望。这一发现标志着动脉粥样硬化治疗进入“后胆固醇时代”的里程碑。