表观遗传驱动的早期免疫逃避在结直肠癌演化中的关键作用

本研究针对结直肠癌(CRC)免疫逃避机制尚不明确的难题，通过多组学分析揭示了表观遗传调控在肿瘤免疫编辑中的核心作用。研究人员发现染色质可及性改变(SCAAs)导致抗原呈递基因沉默，且免疫逃避在肿瘤形成初期就已确立。该研究为联合表观遗传药物与免疫治疗提供了新思路，对改善CRC治疗策略具有重要意义。

在肿瘤与免疫系统的复杂博弈中，结直肠癌展现出了令人费解的免疫特性。尽管大多数结直肠癌携带可能引发免疫反应的"新抗原"（neoantigens），但它们仍能成功逃避机体免疫系统的攻击，这一现象背后的机制长期以来困扰着研究人员。特别值得注意的是，约85%的结直肠癌属于错配修复功能完整（MMRp）类型，这类肿瘤对当前的免疫检查点抑制剂（ICB）治疗几乎不产生响应，暗示着存在不同于传统免疫逃避机制的新途径。

《Nature Genetics》最新发表的研究成果"表观遗传驱动的早期免疫逃避在结直肠癌演化"对这一科学难题进行了深入探索。由Eszter Lakatos和Vinaya Gunasri共同第一作者领导的研究团队，通过创新的多组学方法，揭示了表观遗传调控在结直肠癌免疫逃避中的核心作用，并提出了肿瘤免疫共演化的"大爆炸"模式。

为了全面解析结直肠癌的免疫逃避机制，研究人员构建了大规模的多区域多组学数据集。该研究纳入了29例结直肠癌患者的495个单腺体样本，同时对11例结直肠癌的82个微生物活检样本进行了高分辨率空间分辨新抗原测序和肿瘤微环境多重成像分析。关键技术方法包括：全基因组测序（WGS）、RNA测序（RNA-seq）、转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）用于表观基因组分析，循环免疫荧光（CyCIF）用于肿瘤微环境表征，以及针对免疫肽组区域的靶向测序。研究还运用了系统发育分析和多变量回归模型来探索肿瘤内异性和免疫选择信号。

多模式免疫分析揭示结直肠癌免疫特征

研究人员首先对29例结直肠癌进行了单肿瘤腺体分辨率的多组学分析。通过比较错配修复缺陷（MMRd）和错配修复完整（MMRp）的结直肠癌，发现MMRd癌症具有显著更高的突变负荷，且所有MMRd病例都携带克隆性高强度免疫逃避改变。重要的是，免疫逃避改变在29例癌症中的14例被检测到，其中8例为克隆性，6例为亚克隆性（全部为MMRp），表明免疫逃避在结直肠癌中普遍存在且具有异质性。

抗原呈递的表观遗传调控

研究发现体细胞染色质可及性改变（SCAAs）在抗原呈递基因（APGs）的调控中发挥关键作用。在25例结直肠癌中检测到45个SCAAs，其中93%为可及性缺失，这一比例显著高于基因组背景分布。值得注意的是，NFIC转录因子在8个反复受SCAA影响的抗原呈递基因的沉默启动子中均有结合位点，提示其可能是表观遗传调控的关键因子。例如，ERAP2基因在受SCAA影响的癌症中表达显著降低，表明表观遗传改变确实影响基因表达。

通过SCAAs和转录调控进行免疫编辑

研究发现新抗原富含于染色质可及性倾向于关闭的基因中，这一现象在MMRd癌症中尤为显著。同时，克隆性新抗原更倾向于位于低表达和/或可变表达的基因中，并且更可能发生等位基因特异性表达沉默。约50%的新抗原被发现存在转录水平的免疫编辑，表明表观遗传机制在免疫编辑中发挥重要作用。

肿瘤区域间的免疫排斥和抑制

通过CyCIF数据分析，研究发现肿瘤区域显著缺乏免疫细胞，尤其是细胞毒性T细胞（CTLs）。同时，表达CTLA-4的调节性T细胞（T_reg）在所有肿瘤区域中均显著富集，表明存在免疫抑制微环境。值得注意的是，侵袭边缘区域显示出更高的PD-L1⁺肿瘤细胞比例和更密切的CTL-PD-L1⁺细胞相互作用，提示该区域存在更强的免疫监视和相应的适应性反应。

遗传免疫逃避的普遍性和后果

系统发育分析显示，高强度免疫逃避改变（如B2M突变和HLA杂合性缺失）多为克隆性或近克隆性事件，表明它们是在肿瘤演化早期获得的。相反，低影响的SNV突变在肿瘤内变异度最高，可能仅产生有限的免疫逃避优势。重要的是，结直肠腺瘤（CRAs）的新抗原负担显著低于结直肠癌，且除一例晚期腺瘤外均未检测到免疫逃避突变，表明免疫逃避主要发生在癌变过程中或癌变早期。

免疫编辑的肿瘤内异质性

多变量回归分析显示，新抗原负担和免疫dN/dS的变异主要可由患者特异性效应和进展状态（腺瘤vs癌）解释，而组织学区域等因素的贡献可忽略不计。即使在具有亚克隆免疫逃避的癌症中，免疫编辑的强度也未见系统性差异，表明亚克隆免疫逃避对免疫编辑的影响有限。

侵袭边缘的局部肿瘤-免疫相互作用

侵袭边缘样本显示出最强的免疫选择信号，高度免疫原性新抗原在小的亚克隆（约100个细胞）中显著耗竭。同时，该区域表现出独特的微环境特征，包括更高的PD-L1⁺细胞比例、更密切的CTL-PD-L1⁺细胞相互作用以及特定的细胞邻域结构。

该研究的重要发现是结直肠癌的免疫逃避遵循"大爆炸"演化模式，即在肿瘤形成初期就已获得并定义后续的癌症-免疫共演化。表观遗传、转录组和微环境机制共同调节结直肠癌细胞的免疫基因组特征，允许通过遗传和可塑性手段进行进一步适应。研究表明，评估和靶向表观遗传机制和肿瘤微环境重组可能为患者分层和提高免疫治疗效果提供新途径。

这项研究的深远意义在于，它不仅揭示了表观遗传调控在结直肠癌免疫逃避中的核心作用，而且提出了肿瘤免疫相互作用的时空动态模型。表观遗传药物与免疫治疗的联合应用可能成为未来结直肠癌治疗的新策略，而侵袭边缘的特异性免疫特征可能为预后判断和治疗反应预测提供新的生物标志物。