综述：衰老相关分泌表型（SASP）在癌症治疗中的争议性作用

本综述系统阐述了衰老相关分泌表型（SASP）在癌症治疗中的双重角色。文章深入探讨了SASP的组成（如IL-6、IL-8、TNF-α等细胞因子）、其诱导机制（如DNA损伤应答（DDR）、活性氧（ROS）、癌基因激活等）及其通过调控肿瘤微环境（TME）所发挥的抑癌和促癌功能。同时，综述还总结了靶向SASP的治疗策略（如senolytic和senomorphic药物）及其临床转化潜力，为开发新型癌症疗法提供了重要见解。

引言

细胞衰老是一种部分不可逆的细胞周期停滞状态，在癌症进展中通过衰老相关分泌表型（SASP）发挥着双重作用。SASP包含多种生物活性物质，如细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶，它们能显著影响肿瘤微环境（TME）。最初，SASP可通过吸引免疫细胞和抑制癌细胞增殖来增强肿瘤抑制，但其在TME中的长期存在会促进肿瘤生长、转移和治疗抵抗。此外，治疗诱导性衰老（TIS）作为癌症治疗的常见副作用，会导致衰老细胞和促肿瘤性SASP的增加。因此，近期研究强调了靶向SASP以改善癌症治疗的潜力。

SASP的组成

衰老细胞释放复杂且动态的生物活性化学物质集合，即SASP，这些物质调节TME并影响癌症生物学的不同方面，包括肿瘤发展、免疫反应和治疗抵抗。

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  细胞因子：衰老细胞释放多种细胞因子，如白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β），它们有助于炎症和促肿瘤环境的形成。
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  趋化因子：包括CXCL1、CXCL2、CXCL5、CXCL8（也称为IL8）、CXCL12、CXCL14、CCL2（也称为MCP-1）、CCL5（也称为RANTES）、CCL20和CX3CL1等，负责将中性粒细胞和其他免疫细胞招募到TME，促进炎症和肿瘤进展。
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  生长因子：如肝细胞生长因子（HGF）、转化生长因子-β（TGF-β）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP，包括IGFBP-2、IGFBP-3、IGFBP-4、IGFBP-5、IGFBP-6、IGFBP-7）、双调蛋白（AREG）、上皮调节素、表皮生长因子（EGF）和生长分化因子15（GDF15）。其中血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）对血管生成至关重要。
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  蛋白酶：如基质金属蛋白酶（MMP），特别是MMP2和MMP9，通过降解细胞外基质（ECM）在癌症进展中起关键作用，允许肿瘤侵袭和转移。
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  其他因子：包括金属蛋白酶组织抑制剂2（TIMP2）和纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1），它们调节ECM重塑并可能影响肿瘤生长。

SASP的诱导机制

多种细胞应激和信号通路可导致SASP，这是一个动态且复杂的过程。理解其诱导机制对于概述SASP在癌症发展和治疗抵抗中的功能至关重要。主要机制包括DNA损伤应答、活性氧（ROS）、癌基因激活、治疗诱导性衰老（TIS）和表观遗传调控。

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  DNA损伤应答（DDR）：持续的DNA损伤是细胞衰老和随后SASP发展的主要原因。DDR通路通过启动一系列信号事件来协调这种反应，涉及重要蛋白质如p53、ATM和ATR。p53/p21和p16^INK4a/Rb通路在DNA损伤诱导的衰老中至关重要。
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  活性氧（ROS）：ROS诱导的衰老涉及多个信号网络。核因子κB（NF-κB）通路是重要调节器，氧化应激激活NF-κB，进而刺激SASP成分的表达。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路也通过DDR依赖和非依赖途径介导ROS诱导的衰老。
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  癌基因激活：癌基因诱导的衰老（OIS）是一种由DNA损伤修复（DDR）介导的抗肿瘤屏障。激活的癌基因（如p53和BRAF^V600E）可诱导衰老和随后的癌症发展。OIS涉及多种信号通路，包括DDR、p53/p21、p16/Rb和MAPK通路。
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  治疗诱导性衰老（TIS）：TIS是各种癌症治疗的常见副作用，包括化疗、放疗和靶向治疗。虽然TIS可通过抑制癌细胞增殖来降低肿瘤负荷，但随之而来的衰老细胞和相关SASP的积累可能导致治疗失败和疾病复发。治疗常常引起DNA损伤，从而激活DDR过程。
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  表观遗传调控：表观遗传变化深刻影响SASP的调控。在衰老过程中，全局DNA甲基化模式发生转变，通常导致特定基因启动子的高甲基化。组蛋白修饰（包括甲基化和乙酰化）对染色质结构和基因表达有实质影响。染色质重塑复合物（如SWI/SNF复合物）对于调节染色质形状和可及性至关重要。非编码RNA（包括microRNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA））在衰老过程中的表观遗传控制中扮演重要角色。

SASP的动态性

SASP的合成是动态的，并随着不同的细胞环境和应激而变化。理解其在肿瘤生长和抑制中的作用需要了解其动态演变，这是一个以时间转变、微环境应激的影响和细胞类型可塑性为标志的复杂过程。

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  跨细胞类型和组织的可塑性：许多研究证明了SASP适应不同细胞类型的能力。SASP的组成因组织而异，差异很大。由于组织特异性，肿瘤微环境内的不同细胞分泌不同的SASP成分，这可导致肿瘤进展或抑制。
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  微环境应激源的影响：不同的微环境应激会显著改变SASP组成。这些应激源包括广泛的条件，包括基质硬度、与其他细胞类型的共培养以及不同的生化（如化疗）和物理诱导（如辐射）。细胞外基质（ECM）硬度的变化可以改变信号级联和细胞行为。当与其他细胞共培养时，附近的细胞会影响SASP谱并导致周围细胞衰老。
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  时间变化：SASP可塑性的另一个重要特征是其时间动态。表观遗传改变在SASP的动态表达中扮演重要角色。转录组学研究揭示SASP成分在不同时间段发生变化。这种差异表达在所有黑色素细胞和角质形成细胞的SASP基因上在day10被观察到，但对于成纤维细胞，在day10许多SASP基因并未表达，突显了时间变化在细胞类型中的不同。

在肿瘤形成起始阶段的肿瘤抑制功能

SASP对癌症有复杂影响，影响肿瘤抑制和肿瘤促进过程。在肿瘤形成的起始阶段，SASP通过招募免疫细胞进行免疫监视和防止癌细胞增殖来贡献于肿瘤抑制。

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  改善免疫监视：促炎细胞因子、趋化因子和其他SASP因子招募自然杀伤（NK）细胞和T细胞到TME。这些免疫细胞的招募促进了衰老细胞的清除，减少了否则会促进肿瘤形成的细胞积累。
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  抑制癌细胞增殖：SASP因子可导致周围癌细胞衰老。这种影响通过旁分泌信号实现，其中衰老细胞分泌的物质改变附近细胞的行为。例如，细胞因子如IL-6和IL-8可诱导周围癌细胞衰老，限制其增殖能力。

持续SASP的肿瘤促进功能

持续SASP可引起促炎微环境，促进肿瘤生长。

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  慢性炎症：NF-κB调节SASP并产生促炎细胞因子，包括IL-1β、IL-6和TNF-α。这些因子在慢性炎症的启动和维持中具有重要作用。SASP还可能影响TME和肿瘤代谢。
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  上皮-间质转化（EMT）：SASP因子可诱导EMT，这是一个上皮细胞失去细胞间粘附并获得间质特征的过程，促进癌细胞迁移和转移。这种转变由改变细胞表型的细胞因子和生长因子的分泌驱动。
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  免疫逃逸：SASP可以操纵免疫微环境以避免免疫监视。衰老的癌症相关成纤维细胞（CAF）释放CCL2以吸引髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg），两者都有助于免疫抑制，导致免疫抑制环境。
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  基质重塑：SASP可以修改细胞外基质（ECM），使环境更有利于肿瘤生长。衰老细胞分泌蛋白酶和其他物质，分解和修改ECM，允许癌细胞侵袭和转移。

TME中的SASP

SASP通过不同细胞类型影响TME，包括癌症相关成纤维细胞（CAF）和免疫细胞。

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  癌症相关成纤维细胞（CAF）：CAF是肿瘤基质的主要组成部分，可响应各种刺激（包括DNA损伤、氧化应激和治疗干预）而发生衰老。衰老的CAF分泌一系列SASP因子，可显著影响肿瘤微环境。
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  免疫细胞：SASP以环境依赖的方式调节免疫细胞功能。一些SASP因子可以增强免疫细胞活性，而其他因子可以抑制免疫细胞功能并促进免疫逃逸。例如，NK细胞在先天免疫系统的免疫监视中扮演重要角色，可以直接杀死肿瘤细胞。T细胞，特别是CD8⁺细胞毒性T细胞和CD4⁺辅助T细胞，通过识别和摧毁肿瘤细胞在肿瘤免疫监视中起重要作用。巨噬细胞可极化为M1（促炎）或M2（抗炎）表型。树突状细胞（DC）对于抗原呈递和T细胞激活至关重要。MDSC和Treg是两种免疫抑制细胞类型，可被SASP细胞因子和趋化因子招募和激活。

靶向SASP的治疗策略

针对SASP的治疗策略包括使用senolytic药物、senomorphic药物、联合疗法以及靶向特定SASP成分。

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  Senolytic药物：Senolytic药物选择性地清除衰老细胞，降低肿瘤微环境中SASP的总体流行度。例如，Navitoclax（一种Bcl-2家族抑制剂）可引起衰老细胞凋亡。Dasatinib（一种酪氨酸激酶抑制剂）与槲皮素（一种天然类黄酮）联合使用可有效清除衰老细胞。
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  Senomorphic药物：Senomorphic药物抑制SASP而不破坏衰老细胞，减少SASP的促炎和促肿瘤效应。例如，雷帕霉素和二甲双胍可以靶向ROS并抑制SASP因子（如IL-1a）的翻译。
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  联合疗法：将senolytics或senomorphics与传统癌症治疗（化疗、放疗或免疫疗法）相结合，可以通过靶向癌细胞和衰老细胞来提高治疗效果，这些细胞有助于治疗抵抗。
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  靶向特定SASP成分：靶向特定SASP成分可以减少SASP的促炎和促肿瘤效应，同时保留总的衰老细胞群。例如，IL-6受体拮抗剂tocilizumab可以阻止IL-6与其受体的结合，从而减少IL-6的功能。

临床意义

靶向SASP的临床意义广泛，在改善癌症检测、治疗和患者结果方面具有巨大潜力。

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  预后生物标志物：衰老细胞释放的SASP因子（如IL-6和IL-8）可以在血液或肿瘤微环境中检测到。这些特征可以用作疾病进展和治疗反应的生物标志物。
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  治疗监测：治疗过程中SASP的变化可以指示治疗措施的有效性和抵抗机制的出现。
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  个性化治疗：基于患者肿瘤的特定SASP谱的个性化治疗可以提高治疗效果并减少负面影响。

结论与展望

SASP研究和临床应用的未来是充满希望的，有潜力改变癌症治疗。未来的研究应侧重于使用新兴技术（如高通量测序和蛋白质组学）来识别SASP的主要调节器和下游效应器，并筛选中和抗体或化合物来抑制SASP及其相应的下游信号蛋白。通过进行全基因组CRISPR/Cas9筛选来发现影响SASP合成及其对TME影响的基因，将改变TME以利于消除癌细胞。使用多组学技术（基因组学、蛋白质组学和代谢组学）生成全面的生物标志物组来反映SASP活性，可能会产生商业化的癌症诊断试剂盒。通过评估癌症患者的SASP内容，我们可以制定个性化的治疗计划。这种针对SASP的个性化治疗将有利于抑制癌细胞生长和转移。最后，通过结合这些新兴技术，我们可以找到新的生物标志物来识别更可能从SASP靶向药物中受益的患者。