在前列腺癌（PCa）的临床研究中，神经周围浸润（PNI）被认为是一个独立的不良预后标志物，与癌症转移密切相关。尽管已有大量关于PNI的病理研究，其分子机制仍未完全阐明。近年来，靶向胃泌素释放肽受体（GRPR）的影像学和治疗策略已进入临床试验阶段，但其在PCa神经浸润中的具体作用仍然不明确。本研究首次揭示了FAM135A这一基因在前列腺癌神经浸润中的关键作用，发现其不仅是PNI的重要驱动因子，还可能作为潜在的生物标志物，为PCa神经浸润的治疗提供了新的思路。
### FAM135A在神经浸润中的关键作用
通过比较前列腺癌组织中存在和不存在神经浸润（PNI）的转录组数据，研究人员发现FAM135A在PNI阳性样本中显著上调，成为PNI相关的最显著上调基因之一。这表明FAM135A可能在前列腺癌细胞与神经之间的相互作用中发挥核心作用。进一步的实验表明，FAM135A的沉默显著抑制了肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移能力，特别是在与神经细胞（如PC12）和背根神经节（DRG）的共培养模型中，FAM135A的缺失显著减少了肿瘤细胞对神经的侵袭。这些结果不仅验证了FAM135A在前列腺癌神经浸润中的重要性，还提示其可能成为抑制PNI的治疗靶点。
在体内模型中，研究人员将FAM135A沉默的前列腺癌细胞注射到小鼠坐骨神经中，观察到肿瘤体积显著减小，并且小鼠的运动功能得到了改善。这进一步支持了FAM135A在神经浸润中的作用，并表明其抑制可能对改善神经功能有积极影响。此外，通过苏木精-伊红（H&E）染色和Ki67免疫组化分析，研究人员发现FAM135A沉默的肿瘤组织中PNI的程度明显降低，而Ki67的表达也显著减少，这表明FAM135A可能通过影响细胞增殖和侵袭能力，促进PNI的发生。
### FAM135A的核转位与RAN的作用
FAM135A在前列腺癌细胞中主要定位于细胞核，这可能与其作为转录因子的功能相关。为了进一步探究其核转位的机制，研究人员通过免疫共沉淀（Co-IP）和质谱分析，发现RAN（RAS相关核蛋白）是FAM135A核转位的关键调节因子。RAN属于RAS超家族，是核孔复合体介导RNA和蛋白质运输的重要成分。实验表明，RAN的沉默显著减少了FAM135A在细胞核中的表达，而其在细胞质中的表达未见明显变化。这提示RAN可能在FAM135A的核转位过程中起到关键作用，从而影响其转录活性。
进一步的免疫荧光实验显示，FAM135A与RAN在细胞核中存在共定位，这表明RAN可能通过促进FAM135A的核转位来增强其在神经浸润中的作用。因此，FAM135A的核转位不仅是一个动态过程，还可能通过RAN的介导实现对下游基因（如TENM3）的调控，从而影响肿瘤细胞的侵袭能力。
### FAM135A调控TENM3的机制
为了揭示FAM135A如何促进神经浸润，研究人员结合RNA-Seq和ChIP-Seq分析，发现TENM3是FAM135A的一个潜在转录靶点。TENM3在前列腺癌神经浸润组织中显著上调，并且其沉默显著抑制了肿瘤细胞对神经的侵袭。这表明TENM3在FAM135A诱导的神经浸润过程中起着关键作用。
进一步的实验表明，FAM135A通过结合TENM3的启动子区域，调控其转录活性。双荧光素酶报告基因实验和染色质免疫沉淀（ChIP-PCR）均证实了FAM135A与TENM3启动子的结合，且TENM3的表达水平在FAM135A沉默后显著下降。这些结果表明，FAM135A通过激活TENM3的表达，增强了肿瘤细胞对神经的侵袭能力。因此，TENM3可能是FAM135A调控神经浸润的关键分子。
### GRPR调控FAM135A的机制
GRPR是胃泌素释放肽（GRP）的受体，其在前列腺癌中的表达水平显著升高。研究发现，GRPR与FAM135A之间存在显著的正相关性，表明GRPR可能通过某种机制调控FAM15A的表达。为了验证这一假设，研究人员通过干扰GRPR的表达，发现其显著抑制了FAM135A的表达。此外，使用GRPR拮抗剂PD176252和GRP（胃泌素释放肽）处理前列腺癌细胞，均观察到FAM135A的表达水平发生变化，进一步支持GRPR在FAM135A表达调控中的作用。
通过Western Blot分析，研究人员发现GRPR的沉默显著降低了磷酸化ERK（p-ERK）和磷酸化MED1（p-MED1）的水平。这提示GRPR可能通过激活ERK信号通路，进而调控MED1的表达，最终影响FAM135A的转录。此外，ChIP-Seq分析显示MED1在FAM135A的启动子区域具有显著的结合峰，表明MED1可能直接调控FAM135A的表达。这些结果共同揭示了GRPR通过ERK-MED1通路调控FAM135A的表达机制。
### AR阳性细胞中的FAM135A与TENM3轴
为了探讨FAM135A和TENM3在雄激素受体（AR）阳性前列腺癌细胞中的作用，研究人员在LNCaP细胞中验证了这一轴的活性。LNCaP是一种经典的AR阳性细胞系，其在神经浸润中的行为可能与AR信号通路相关。实验发现，FAM135A的沉默在LNCaP细胞中同样显著抑制了其对神经的侵袭能力，而TENM3的沉默也表现出类似的效果。此外，TENM3的过表达部分恢复了FAM135A沉默对神经侵袭的抑制作用，进一步支持TENM3在FAM135A调控神经浸润中的关键地位。
这些结果表明，FAM135A与TENM3之间的调控轴在AR阳性细胞中同样存在，且可能与经典的AR信号通路并行或独立作用。因此，这一发现不仅拓宽了FAM135A在神经浸润中的作用范围，还为AR阳性前列腺癌患者提供了新的治疗靶点。
### 研究的临床意义与未来方向
本研究首次揭示了FAM135A在前列腺癌神经浸润中的核心作用，并提出了一个新的治疗策略。FAM135A的高表达不仅与肿瘤的侵袭性相关，还可能作为预测高风险神经浸润的生物标志物。因此，未来可以利用FAM135A作为靶点，开发针对神经浸润的治疗药物。
此外，研究还指出，FAM135A的核转位是其发挥功能的关键步骤，而RAN可能通过促进其核转位，增强其对TENM3的调控。因此，未来的研究可以进一步探索FAM135A在细胞核和细胞质中的不同功能，以及其亚细胞定位如何影响其在神经浸润中的作用。
同时，研究还提到，GRPR的激活不仅影响FAM135A的表达，还可能通过ERK-MED1通路影响其转录活性。因此，针对GRPR或ERK的抑制剂可能成为治疗神经浸润的新手段。此外，虽然本研究主要关注了局部神经浸润，但GRPR-FAM135A-TENM3轴是否也影响远端转移，仍需进一步研究。
总的来说，这项研究为前列腺癌神经浸润的分子机制提供了新的见解，并为未来的治疗策略提供了理论依据。FAM135A作为神经浸润的关键驱动因子，其在细胞核中的作用以及与GRPR、MED1和TENM3之间的调控关系，为前列腺癌的治疗提供了新的方向。未来的研究可以进一步探索这一轴在不同病理环境下的功能，以及其在临床中的应用潜力。
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