Tirzepatide调控伏隔核低频振荡缓解食物强迫思维的脑电生理机制研究

语 本研究针对肥胖患者中困扰性食物强迫思维（food preoccupation）及其导致的饮食行为失调，首次通过颅内脑电图（iEEG）直接监测人脑伏隔核（NAc）活动，探索胰高血糖素样肽-1（GLP-1）/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双受体激动剂Tirzepatide对中脑边缘奖赏回路的作用。研究发现，Tirzepatide短期治疗后患者出现食物强迫思维“突破性”加重，且发作前NAc区δ-θ频段（≤7 Hz）功率显著升高，提示该低频振荡可作为干预靶点的生物标志物。这一发现为拓展肠促胰素疗法在饮食障碍治疗中的应用提供了神经机制依据。

随着全球肥胖患病率的持续攀升，与之相关的饮食行为失调问题日益凸显。许多肥胖患者深受“食物噪音”（food noise）的困扰，即持续且不受控制的食物相关思维，这种强迫性思维往往导致失控性进食（loss-of-control eating），甚至发展为暴食症（binge eating disorder）。尽管肠促胰素（incretin）受体激动剂（如GLP-1和GIP受体激动剂）在减重和糖尿病治疗中展现出显著效果，但其如何调节大脑奖赏回路以影响饮食行为，至今仍不明确。理解这类药物如何作用于中脑边缘系统（mesolimbic circuit）——尤其是伏隔核（nucleus accumbens, NAc）这一关键枢纽——对于拓展其治疗潜力至关重要。

为此，研究人员开展了一项开创性的研究，首次在人体内直接记录了接受Tirzepatide（一种GLP-1/GIP双受体激动剂）治疗的肥胖患者的伏隔核电生理活动。该案例研究报道了一名伴有2型糖尿病的严重肥胖女性患者，在接受Tirzepatide治疗后出现短暂的“食物强迫思维静默期”，随后尽管药物剂量已达最大，仍出现“突破性”强迫思维发作。通过分析其伏隔核的颅内脑电图（iEEG）数据，研究团队发现，食物强迫思维的发作与伏隔核内δ-θ频段（≤7 Hz）振荡功率的升高密切相关。这一低频振荡信号可能作为反映食物强迫倾向的神经生物标志物，其出现甚至早于行为学变化。研究结果提示，Tirzepatide可能通过抑制NAc中异常的δ-θ振荡来缓解食物强迫思维，为开发基于生物标志物的精准治疗策略提供了新思路。相关成果发表于《Nature Medicine》。

研究采用的关键技术包括：1）基于颅内脑电图（iEEG）的伏隔核神经活动直接记录，通过植入式神经刺激器（NeuroPace RNS系统）实现长期动态监测；2）参与者触发式磁刷记录（magnet swipe），用于捕捉食物强迫状态（severe food preoccupation）与静息状态（control）的脑电信号；3）个体化伏隔核靶向植入手术，结合术中微电极记录与影像引导定位；4）频谱分析与置换检验（permutation testing），识别δ-θ频段功率的统计学差异；5）针对治疗耐药性肥胖且伴有失控性进食的患者队列（来源：斯坦福大学与宾夕法尼亚大学医疗中心）进行纵向观察。

研究结果

伏隔核δ-θ振荡作为食物强迫思维的潜在生物标志物

在参与者1和2的 biomarker discovery phase（生物标志物发现阶段），研究人员发现，当患者处于严重食物强迫状态时，其腹侧伏隔核的δ-θ频段（≤7 Hz）功率显著高于静息状态（双侧半球均P < 0.05）。

而在接受响应性深部脑刺激（responsive DBS）治疗后，该频段功率与静息状态无显著差异，且食物强迫发作次数减少，表明δ-θ振荡可能反映食物强迫的易感性状态。

Tirzepatide对伏隔核电活动与食物强迫行为的调控

参与者3在术后第2–4个月（Tirzepatide剂量提升期间）未报告严重食物强迫发作，体重下降7%，且伏隔核δ-θ功率与静息状态无差异。

但在第5–7个月，尽管Tirzepatide剂量已达15 mg/周，患者出现“突破性”食物强迫发作（7次/月），且发作前伏隔核δ-θ功率显著升高（左半球P = 1.5310×10⁻²²，右半球P = 1.0887×10⁻⁶）。进一步分析显示，该生物标志物的出现较行为改变提前约7周，提示其或可早期预测药物耐受。

结论与讨论

本研究首次在人体内揭示了Tirzepatide对伏隔核电活动的调控作用，并提出δ-θ频段振荡（≤7 Hz）可作为反映食物强迫状态的靶点参与生物标志物（target engagement biomarker）。尽管该信号采集依赖于有创iEEG记录，但其低频特性在小鼠与人类中具有保守性，为开发无创监测策略（如 scalp EEG）提供了可能。此外，生物标志物先于行为变化出现的现象，与精神疾病领域其他研究一致，支持其用于早期干预的潜力。

研究局限性包括单案例设计的推广性存疑，无法区分Tirzepatide的直接作用受体（GLP-1或GIP），且缺乏停药对照。然而，这一偶然发现为肠促胰素疗法调节奖赏回路提供了直接生理证据，为优化肥胖及相关饮食障碍的精准治疗开辟了新路径。