一种与髓系21三体综合征相关的基因变异具有预防阿尔茨海默病的保护作用

阿尔茨海默病中唐氏综合症患者部分人具有认知抗性，研究显示CSF2RB A455D突变体可通过抑制I型干扰素信号减少炎症并增强小胶质细胞吞噬功能，改善tau病理相关的小胶质细胞衰老，在小鼠模型中形成保护性亚群并替换病态细胞，为工程化小胶质细胞治疗tau病提供新思路。

摘要

阿尔茨海默病会导致认知能力逐渐下降，但尽管出现了典型的病理变化，仍有一些患者表现出较强的抵抗力。唐氏综合征（DS）患者中就存在这样的例子，而唐氏综合征是阿尔茨海默病最常见的遗传原因。鉴于唐氏综合征患者发生造血系统突变的风险较高，我们推测某些特定基因变异可能赋予小胶质细胞较强的抵抗力。在此研究中，我们将一种与唐氏综合征相关的髓系细胞基因CSF2RB的A455D突变引入来自唐氏综合征患者和健康捐赠者的人多能干细胞衍生的小胶质细胞中，并在4至10个月大的嵌合小鼠体内观察其功能。研究发现，该突变能够抑制小胶质细胞对tau蛋白病理变化的I型干扰素反应，从而减轻炎症并增强吞噬作用，进而延缓小胶质细胞的衰老过程。表达CSF2RB A455D突变的小胶质细胞形成了一个具有独特保护作用的小群体，并能够替代受损的野生型小胶质细胞。这些发现证明了通过基因工程改造的人类小胶质细胞确实能够增强对tau蛋白相关疾病的抵抗力，为小胶质细胞替代疗法的研究开辟了新的方向。