新技术更全面地鉴定与神经退行性疾病相关的遗传变异

疾病的发展往往受遗传因素影响，基因表达水平的高低会影响患病风险。尽管测序技术的进步让我们能够更深入了解基因的结构、定位和功能，但传统的遗传学研究往往无法将遗传变异与基因表达的实际变化联系起来，尤其是在罕见或独特的脑细胞类型中。

一种新工具正致力于改变这一现状。

宾夕法尼亚州立大学医学院领导的研究团队开发出一种新方法，显著提高了定位致病性的遗传变异的能力，尤其是神经退行性疾病领域。与以往将细胞分组并分别确定遗传效应的方法不同，研究人员构建了七种不同脑细胞类型共有的遗传效应模型。

这种新方法于近期发表在《Nature Communications》上，其鉴定出的基因靶点数量提升75%。研究人员还发现了与阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）风险相关的新基因，并确定了一些治疗靶点。

共同通讯作者、宾夕法尼亚州立大学医学院助理教授Bibo Jiang表示：“目前的研究侧重于数据生成，但对数据分析的投入相对较少。现有数据集蕴含着大量信息，而我们的研究旨在更好地消化这些信息。这项研究有望为了解脑部疾病创建一种新范式。”

团队的研究重点是了解基因如何影响疾病风险。他们解释说，APOE等基因会使阿尔茨海默病的患病风险增加三至九倍。神经炎症也可能参与了神经退行性疾病的发展，这涉及到大脑中的一些特殊细胞，比如小胶质细胞。

科学家们通常采用全基因组关联研究（GWAS）来鉴定与特定疾病相关的基因组区域。然而，这类研究往往依赖于混合了不同细胞类型的组织样本。

宾夕法尼亚州立大学医学院的Dajiang Liu教授指出，这就像一杯奶昔，将所有成分混合在一起，难以分辨不同的水果（细胞类型），也难以检测稀有细胞类型的独特风味（信号）。他也是本文的通讯作者之一。

一些新研究转而采用单细胞数据，这使得科学家能够单独研究不同的细胞类型，但样本量通常较小，尤其是对于像小胶质细胞这样的稀有细胞类型而言。

为此，研究团队开发出一种名为BASIC（即跨细胞状态的批量细胞和单细胞eQTL整合）的新方法，该方法整合了组织样本和单细胞数据。

研究人员在分析多种细胞类型后鉴定出一些基因组合。这些基因组合的表达在多种细胞类型中产生相似效应，但在某些细胞类型中产生独特效应。

Liu教授指出：“大自然极其智慧。对人类生存至关重要的基因往往在不同细胞类型中具有共同效应。若某个基因对生存至关重要，就需要多种细胞类型共同表达。通过这种组合分析，我们能够更有效地分析哪些基因与疾病风险相关。”

与传统方法相比，研究人员利用BASIC方法来分析MetaBrain数据时，额外鉴定出5644个带有数量性状位点的基因（增幅达74.5%），相当于样本量增加了76.8%。

当他们采用这种方法来分析12种不同的脑部疾病（如AD、ALS和成瘾症）时，研究团队发现，鉴定与疾病相关的基因靶点的准确度相对于单细胞分析提升了53%以上，相对于批量组织分析提升了111%。他们还发现了与AD和ALS相关的新基因，这些基因此前被传统方法所忽略。

研究人员随后利用这些信息，筛选出可逆转与疾病相关的基因表达的药物化合物。例如，阿法骨化醇（维生素D衍生物）可用于精神分裂症的治疗，而卡麦角林（通常用于控制高催乳素血症）可用于治疗阿尔茨海默病。

这些药物已获得美国FDA批准，安全有效，有望实现适应症转换。不过研究团队指出，还需要开展更多研究才能充分理解这些发现的意义。